Crohn의 동종 이식 연구 (CATS)
치료 불응성 크론병 환자를 위한 동종 조혈 세포 이식: 2상 연구
연구 개요
상태
정황
상세 설명
배경:
유전적 다형성과 상호 작용하는 환경 요인과 함께 크론병(CD)에 대한 유전적 감수성에 대한 강력한 증거가 있습니다. 일부 환자는 이용 가능한 최선의 치료법에 대해 불응성을 유지합니다. 다른 유전 질환과 관련된 장 염증이 있는 환자의 경우 동종 조혈 세포 이식으로 염증이 사라졌습니다. 중증의 조기 발병 누공성 대장염을 특징으로 하는 수용체로, 이식만이 혜택을 제공하는 유일한 치료법입니다. 이식 후 동종이계 공여자 키메라증을 달성한 전형적인 CD를 가진 11명의 환자는 최대 15년 동안 지속된 CD의 징후 및 증상이 해결되었습니다. 이 사례 시리즈는 동종이계 이식이 CD를 치료할 수 있는 실질적인 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다.
가설 및 특정 목표:
가설은 다음과 같습니다. 동종 조혈 세포 이식(HCT)은 난치성 CD 환자에서 지속적인 관해를 달성할 수 있으며 안전하게 수행할 수 있습니다. 구체적인 목표는 다음과 같습니다. 1) 난치성 CD 치료로서 동종이계 HCT의 안전성과 효능을 평가합니다. 2) CDAI(Crohn's Disease Activity Index) 및 SES-CD(Simple Endoscopic Score for CD)를 사용하여 CD 활동/중증도에 대한 치료 효과를 평가합니다. 3) 요법 관련 독성, 생착까지의 시간, 감염성 합병증, 급성 및 만성 이식편대숙주병(GVHD) 및 치료 관련 사망률을 점수화하여 안전성을 평가합니다. 4) 삶의 질에 미치는 영향을 평가한다.
행동 양식:
이 연구는 12명의 환자를 등록할 전향적 단일군 II상 임상 시험입니다.
환자 선택: 환자는 문서화된 CD를 갖게 됩니다(아래 자격 기준 참조). 의학적 및 외과적 치료에 만족스럽게 반응하지 못한 징후 및 증상; 내시경 및 조직학에 의한 활성 장 염증 및 CDAI >= 250 또는 전체 비경구 영양 또는 절제 후 재발성 염증이 필요합니다. 기증자는 인간 백혈구 항원(HLA)이 일치하는 형제 또는 비혈연 기증자입니다.
동종 이식 절차: 환자는 시클로포스파마이드, 플루다라빈 및 저용량 전신 방사선 조사(TBI)의 감소된 강도 컨디셔닝 요법을 받게 됩니다. 골수는 GVHD의 위험을 줄이기 위해 이식 소스로 사용됩니다. GVHD 예방은 이식 후 고용량 시클로포스파미드에 이어 타크로리무스와 장용 코팅 미코페놀산의 조합으로 구성됩니다. 지지 요법에는 N-아세틸 시스테인 주입을 사용하여 시클로포스파미드로 인한 정현파 간 손상 위험을 줄이는 것이 포함됩니다. 담즙정체성 간 질환을 예방하기 위한 우르소디올 예방; 박테리아, 진균, 헤르페스 바이러스 및 Pneumocystis jiroveci에 의한 감염에 대한 예방 및 선제적 치료로서 항균 약물. 조직 및 혈액 샘플은 미리 정의된 간격으로 면역 재구성의 향후 연구 및 평가를 위해 보관됩니다.
효능 및 안전성 종점: 안전성 및 효능은 기준선, 이식 후 100일째, 그리고 5년 동안 매년 임상 평가, 실험실 테스트, 위장관 내시경 및 조직학을 기반으로 합니다. 1차 종점은 내시경 및 생검에 의해 생존하고 활동성 CD가 없는 것으로 정의되는 1년 무사건 생존입니다. 이식 관련 사망률은 동종 HCT 시작 후 언제든지 발생하는 사망입니다. 질병 활동은 CDAI를 사용하여 평가됩니다. 삶의 질은 Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire를 사용하여 측정됩니다.
위험 및 잠재적 이점: 주요 위험에는 요법 관련 독성, 감염, 이식 거부 및 GVHD가 포함됩니다. 자가 줄기 세포는 이식 거부의 경우에 예약됩니다. 최근 이식 기술의 발전으로 사망 위험이 크게 감소했습니다. 이러한 위험의 균형을 맞추는 것이 CD의 지속적인 완화 및 치료에 영향을 미치는 동종이계 이식의 가능성입니다.
기본 목표:
I. 일차 목적은 불응성 CD 치료로서 HCT의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다.
2차 목표:
I. CD 활성 및 중증도에 대한 치료 효과를 평가하기 위함.
II. 요법 관련 독성, 감염 합병증, 급성 및 만성 GVHD, 치료 관련 사망률, 전체 총 사망률 및 생착 시간에 의해 결정된 동종 HCT의 안전성을 평가합니다.
III. 중증 난치성 CD 환자의 삶의 질(QOL)에 대한 동종이계 HCT의 효과를 평가합니다.
개요:
컨디셔닝 요법: 환자는 -6~-2일에 30~60분에 걸쳐 플루다라빈 인산염을 정맥 주사(IV)하고 -6일과 -5일에 1~2시간에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 투여받습니다. 환자는 -1일에 200cGy의 TBI를 받습니다.
이식: 환자는 0일에 동종 BMT를 받습니다.
면역억제 요법: 환자는 3-4일에 1-2시간에 걸쳐 고용량 사이클로포스파미드 IV, 5-180일에 매일 또는 경구(PO) 1일 2회(BID), 365일까지 테이퍼링, 미코페놀레이트산 장용 코팅 또는 마이코페놀레이트 모페틸 PO 0-35일에 1일 3회(TID).
컨디셔닝 요법 완료 및 기증자 골수 세포 주입 후, 환자는 1개월, 3개월, 12개월, 그 후 최대 60개월 동안 매년 추적 관찰됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 의뢰 의사에 의해 수립되고 임상 양상, 임상 과정, 내시경 및 영상 소견, 점막 조직 표본의 조직학에 대한 검토를 통해 확인된 CD 진단
과거에 전신 면역 억제 약물 및 생물 약제를 포함하되 이에 국한되지 않는 내과 및 수술 요법에 만족스럽게 반응하지 못한 CD의 지속적인 징후 및 증상으로 기록된 불리한 예후; 내과적 및 외과적 치료에 대한 난치성으로 간주되기 위해서는 이용 가능한 약학적 및 외과적 치료를 통한 철저한 치료에도 불구하고 지속되거나 재발한 활동성 염증성 크론병의 임상적, 내시경적 및 조직학적 증거가 있어야 합니다. 철저한 치료는 지속적인 개선 없이 다음에 대한 사전 노출로 정의됩니다.
- 최소 2주 동안 또는 약물 독성 또는 과민증이 발생할 때까지 40mg/일의 프레드니손 등가 이상의 전신 글루코코르티코이드
- 메토트렉세이트(적어도 3개월 동안 또는 약물 독성 또는 과민증이 발생할 때까지 주당 25mg) 및/또는 티오푸린 항대사제(티오푸린에 대한 야생형 동형접합성 환자의 경우 2.5mg/kg 아자티오프린 또는 1.5mg/kg 6-메르캅토퓨린) -S-메틸트랜스퍼라제[TPMT] 유전자, 또는 TPMT에 대해 이형접합성인 환자에서 1.5 mg/kg 아자티오프린 또는 1 mg/kg 6-메르캅토퓨린, 또는 생성 없이 230-400의 6-티오구아닌 뉴클레오티드 수준을 생성할 수 있는 이러한 약물의 용량 최소 3개월 동안 또는 약물 알레르기, 과민증 또는 독성이 발생할 때까지 5700 이상의 6-메틸머캅토퓨린 뉴클레오티드 수준); 환자가 TPMT 유전자에 대해 동형접합 돌연변이인 경우 티오퓨린은 금기이며 이들의 사용은 이 프로토콜에 등록하기 위한 요구 사항이 아닙니다.
- 최소 2개의 항종양 괴사 인자(TNF)-알파 요법, 즉 인플릭시맙(최소 3개월 동안 8주마다 최소 5mg/kg, 또는 약물 알레르기, 독성 또는 불내성 또는 항인플릭시맙 항체가 나타날 때까지) 사용 발생) 및/또는 아달리무맙(최소 3개월 동안 또는 약물 알레르기, 독성 또는 과민증이 발생할 때까지 매 2주마다 최소 40mg 피하[SQ]) 및/또는 세르톨리주맙 페골(최소한 4주마다 최소 400mg SQ 최소 3개월 또는 약물 알레르기, 독성 또는 불내성이 나타날 때까지)
- 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 심각한 위험과 일부 환자가 그러한 위험을 수반하는 치료에 동의하기를 꺼리기 때문에 나탈리주맙에 대한 사전 노출이 완전한 약학적 치료의 정의를 충족하는 데 필요하지 않습니다. 어느 쪽도 John Cunningham (JC) 바이러스 항체 혈청 음성인 환자들 사이에서 natalizumab을 사용하는 것이 배제 기준이 되지는 않을 것입니다.
- 철저한 외과적 치료는 수술의 위험성(예를 들어, 사망 또는 단장 증후군과 같은 수술 후 이환율 또는 부주의한 장절개술의 위험이 높은 광범위한 유착)이 인정되는 시점까지 크론병의 합병증에 대해 적응된 수술로 정의됩니다. 환자와 그들의 의사에 의해 용인할 수 없을 정도로 높게; 크론병의 합병증에 대한 지시된 수술에는 침범된 장의 외과적 절제, 협착 성형술, 배액, 소파술 또는 크론병에 의해 영향을 받는 조직의 접착 용해가 포함되나 이에 국한되지 않습니다.
- 크론병에 대한 연구 약물 요법에 대한 환자의 노출, 즉 이 적응증에 대해 식품의약국(FDA)이 승인하지 않은 약물에 대한 노출은 포함 또는 제외 기준이 되지 않습니다.
- CD와 일치하는 활성 장 염증의 내시경 및 조직학적 증거; 침범된 점막이 내시경 생검으로 쉽게 도달할 수 없는 경우, 장관에서 CD의 전형적인 변화를 보여주는 영상 검사가 활동성 장 염증의 증거로 충분합니다. 장 구멍의 존재가 연구에서 환자를 배제하지 않습니다
다음 중 하나로 정의되는 중증 CD:
- CDAI >= 250
- 체중 유지를 위한 총 비경구적 영양 섭취 필요
- 수술적 절제 후 CD로 인한 재발성 장 염증
- 염증성 장 질환을 포함하나 이에 국한되지 않는 조혈 세포에 의해 전염될 수 있는 장애의 병력이 없고 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 포함 2(NOD2) 돌연변이가 없는 HLA 일치 조혈 세포 기증자의 식별 HLA 일치 형제
- 기증자는 HLA가 동일한 형제자매이거나 HLA가 일치하는 비혈연 기증자입니다. 비혈연 공여자는 HLA-A, B, C 및 DRB1에 대한 고해상도 대립 유전자 수준 타이핑과 중간 해상도 SSOP(Sequence Specific Oligonucleotide Probes)에 의해 일치해야 하며 역사적으로 DQB1에 대한 항원으로 정의된 관련 가족 그룹의 대립 유전자를 식별합니다. 환자와 공여자가 엑손 2와 3에서 동일한 서열을 갖는 HLA-A, B, C 대립유전자, 엑손 2에서 동일한 서열을 갖는 DRB1 대립유전자 및 동일한 대립유전자 그룹을 포함하는 DQB1 결과를 공유하는 경우 무관한 공여자가 일치하는 것으로 간주됩니다.
- 기증자는 골수 채취에 대한 서면 사전 동의 문서를 이해하고 서명할 의지가 있습니다.
제외 기준:
다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 조혈 세포 이식 후 생존을 위태롭게 하는 CD의 현재 합병증:
- 농양, 가래, 괴사성 피부 병변 또는 염증성 누공
- 장 섬유성 협착 및 장 폐쇄
- 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생 유기체에 의한 조절되지 않는 점막, 기관 또는 전신 감염
- 경화성 담관염
- 진행성 다초점 백질뇌병증의 병력
다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 조혈 세포 이식 후 생존을 위태롭게 하는 장기 기능 장애 또는 질병:
- 예상 사구체 여과율(GFR) < 60mL/분으로 정의되는 신부전
- 증상이 있는 관상 동맥 질환, 울혈성 심부전, 판막 심장 질환, 심근병증, 조절되지 않는 부정맥 또는 좌심실 박출률 < 50%로 정의되는 심장 기능 장애
- FHCRC(Fred Hutchinson Cancer Research Center) 표준 실습 매뉴얼에 따라 이식 전 폐 기능 검사를 사용하여 중등도 폐 질환으로 정의된 이식 후 사망 위험이 있는 폐 기능 장애
- 황달, 간성 뇌병증 또는 문맥 고혈압을 포함하되 이에 국한되지 않는 간 기능 장애의 증거가 있는 괴사염증성 또는 섬유성 간 질환
- 정상 하한치 미만의 절대 호중구 수 또는 림프구 수 또는 50,000/mm^3 미만의 혈소판 수로 정의되는 이식 전후 사망의 위험이 있는 골수 기능 장애
- 적절한 치료에도 불구하고 제대로 조절되지 않는 고혈압(치료 중 확장기 혈압이 90mmHg 이상인 경우)
- 일상 생활 및 의료 활동에 영향을 미치는 신경학적 기능 장애
- 치료에도 불구하고 지속되는 고혈당증 또는 치료 중 재발성 저혈당증으로 정의되는 제대로 조절되지 않는 진성 당뇨병
- 체질량 지수 < 18kg/m^2 및 의도하지 않은 체중 감소(지난 달 3kg 또는 지난 6개월 동안 6kg)로 정의되는 극심한 단백질 칼로리 영양실조
- 임신
- 이식 중 및 이식 후 12개월 동안 피임 기술을 사용하지 않으려는 가임 남성 또는 여성
- 지난 3개월 동안 담배 또는 기타 허브 제품을 흡연한 이력
- 인체 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 혈청양성
- CD 이외의 질병으로 기대 수명이 심각하게 제한되는 환자
- 약물/알코올 남용을 포함하여 순응도를 저하시킬 수 있는 치료되지 않은 정신 질환
- 자발적인 정보에 입각한 동의를 제공하거나 부모 또는 보호자의 정보에 입각한 동의를 얻을 수 없음
- 이전 의료 서비스를 준수하지 않음이 입증됨
- 적절하게 치료된 편평 세포 피부암, 기저 세포 암종 및 제자리 암종을 제외한 악성 종양의 병력
- 조혈모세포이식 동반이환지수 2 초과
- 기증자: 일란성 쌍둥이
- 기증자: 임신 또는 수유 중인 여성
- 기증자: 혈청 내 HIV 혈청양성 또는 HBV 데옥시리보핵산(DNA) 또는 HCV 리보핵산(RNA)의 존재
- 기증자: 통제되지 않는 감염을 포함한 현재 심각한 전신 질환
- 기증자: 적절하게 치료된 편평 세포 피부암 및 기저 세포 암종을 제외한 골수 기증 전 10년 이내의 악성 종양; 골수 채취 시점에서 최소 10년 동안 치료/완화 상태가 확인된 치료가 완료되어야 합니다(유방암에 대한 호르몬 요법 제외).
- 기증자: 염증성 장 질환 또는 심각한 자가면역 질환의 병력 또는 증상과 일치
- 기증자: 동형 접합 NOD2 돌연변이
- 공여자: 공여자 조혈 세포의 주입에 의해 입양 전이될 수 있는 심각한 질병 또는 장애의 병력
- 기증자: 표준 실행 지침에 설명된 기증에 대한 제도적 기준을 충족하지 못함
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 치료(동종 BMT)
컨디셔닝 요법: 환자는 -6~-2일에 30~60분 QD에 걸쳐 플루다라빈 인산염 IV를, -6일과 -5일에 1~2시간 QD에 걸쳐 시클로포스파미드 IV를 투여받습니다. 환자는 -1일에 전신 방사선 조사를 받습니다. 이식: 환자는 0일에 기증자 BMT를 받습니다. 면역억제 요법: 환자는 3-4일에 1-2시간 QD에 걸쳐 고용량 사이클로포스파미드 IV를 받고, 매일 타크로리무스 IV를 받거나 5-180일에 PO BID를 받고 365일까지 점점 줄어듭니다. 0-35일. |
상관 연구
보조 연구
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
주어진 PO
다른 이름들:
TBI를 받다
다른 이름들:
주어진 IV
다른 이름들:
주어진 IV 또는 PO
다른 이름들:
동종이계 BMT 진행
다른 이름들:
주어진 PO
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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이벤트 없는 생존(EFS)
기간: 이식 후 1년
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살아 있고 활성 CD가 없는 것으로 정의됩니다.
Kaplan-Meier 추정치를 사용하여 그래픽으로 설명합니다.
Greenwood의 공식을 사용하여 신뢰 구간으로 생성되어 표준 오차를 계산합니다.
정확한 90% 신뢰 구간으로 추정됩니다.
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이식 후 1년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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감염성 합병증의 발달
기간: 최대 5년
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명확하고 가능한 바이러스, 진균 및 세균 감염의 발생률은 각 환자에 대해 표로 작성됩니다.
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최대 5년
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질병 활동
기간: 최대 5년
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CD 평가를 위한 표준화된 도구(CDAI)를 사용하여 평가되었습니다.
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최대 5년
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EFS
기간: 이식 후 최대 5년
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Kaplan-Meier 추정치를 사용하여 그래픽으로 설명합니다.
Greenwood의 공식을 사용하여 신뢰 구간으로 생성되어 표준 오차를 계산합니다.
정확한 90% 신뢰 구간으로 추정됩니다.
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이식 후 최대 5년
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GVHD의 발생률 및 심각도
기간: 최대 5년
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급성 및 만성 GVHD의 등급은 이전에 발표된 지침을 따르지만 증상 포착 및 대체 원인의 특성화도 포함됩니다.
최고 수준의 장기 이상, 이상에 기여하는 병인 및 GVHD와 관련된 생검 결과가 확인됩니다.
GVHD와 CD 모두 위장관을 포함하기 때문에 이들 기관의 모든 진단적 생검은 각각 GVHD와 IBD의 진단에 경험이 있는 병리학자에 의해 검토될 것입니다.
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최대 5년
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CD 개시 이식 후 질병 수정 약물의 부각
기간: 최대 5년
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기본 CD에 대한 면역 조절 요법으로 명확하게 제공된 모든 요법(약물, 생물학적 제제 또는 기타 치료법)의 투여를 포함합니다.
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최대 5년
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이식 거부의 발생률
기간: 최대 5년
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생착은 HCT 후 84일까지 기증자 말초 혈액 CD3 T 세포 키메라 현상 > 5% 달성으로 정의됩니다.
1차 이식 실패는 HCT 후 84일까지 기증자 말초 혈액 CD3 T 세포 키메라 현상 피크가 < 5%인 것으로 정의됩니다.
2차 이식 실패는 문서화된 생착 후 공여자 말초 혈액 CD3 T 세포 키메라 현상 < 5%의 이식편 손실로 정의되며 키메라 분석으로 입증됩니다.
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최대 5년
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전반적인 생존
기간: 어떤 원인으로든 사망할 때까지 치료 할당 시간, 최대 5년 평가
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등록된 모든 환자의 함수로서 사건 발생률과 정확한 신뢰 구간으로 특징지어지며 사건 발생 위험이 있습니다.
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어떤 원인으로든 사망할 때까지 치료 할당 시간, 최대 5년 평가
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이전에 검증된 짧은 염증성 장 질환 설문지를 사용하여 측정한 삶의 질
기간: 최대 5년
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최대 5년
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국립 암 연구소(NCI) 부작용에 대한 일반 용어 기준(CTCAE) 버전 4에 따라 등급이 매겨진 요법 관련 독성
기간: BMT 후 최대 1년
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등록된 모든 환자의 함수로서 보고 가능한 사건의 비율과 정확한 신뢰 구간으로 사건의 위험이 있는 것으로 특징지어집니다.
컨디셔닝 요법 후 보편적이고 예상되는 부작용(AE)을 제외하고, 모든 보고 가능한 AE는 피험자가 조혈 세포의 동원을 시작하는 시점부터 이식 후 +365일까지 각 환자에 대해 표로 작성됩니다.
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BMT 후 최대 1년
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치료 관련 사망률(TRM)
기간: BMT에서 치료로 인해 확실히 또는 아마도 사망할 때까지의 시간, 최대 5년까지 평가
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이식 후 1년 이내에 발생하는 TRM에 대해서는 중지 규칙이 적용됩니다.
어느 시점에서든 TRM 비율이 10%를 초과한다는 적당히 강력한 증거가 있는 경우 연구는 중단됩니다.
TRM의 실제 비율에 대한 단측 80% 신뢰 구간의 하한이 10% 이상임을 의미하는 약간 강력한 증거가 취해질 것입니다.
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BMT에서 치료로 인해 확실히 또는 아마도 사망할 때까지의 시간, 최대 5년까지 평가
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2551.00 (다른: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P30CA015704 (미국 NIH 보조금/계약)
- NCI-2011-03286 (기재: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 2551
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