Étude de greffe allogénique de Crohn (CATS)

Critère d'intégration:

• Un diagnostic de MC établi par le(s) médecin(s) référent(s) et confirmé par notre examen de la présentation clinique, de l'évolution clinique, des résultats endoscopiques et d'imagerie et de l'histologie des échantillons de tissus muqueux

• Un pronostic défavorable, documenté par des signes et symptômes persistants de MC qui n'ont pas répondu de manière satisfaisante aux traitements médicaux et chirurgicaux dans le passé, y compris, mais sans s'y limiter, les médicaments immunosuppresseurs systémiques et les produits biopharmaceutiques ; pour être considéré comme réfractaire au traitement médical et chirurgical, il doit y avoir des preuves cliniques, endoscopiques et histologiques de la maladie de Crohn inflammatoire active qui a persisté ou récidivé malgré un traitement exhaustif avec les traitements pharmaceutiques et chirurgicaux disponibles ; un traitement exhaustif est défini comme une exposition préalable à ce qui suit, sans amélioration durable :

  • Glucocorticoïdes systémiques égaux ou supérieurs à un équivalent de prednisone de 40 mg/jour pendant au moins 2 semaines, ou jusqu'à ce qu'une toxicité médicamenteuse ou une intolérance se développe
  • Méthotrexate (25 mg par semaine pendant au moins 3 mois, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité médicamenteuse ou d'une intolérance) et/ou un antimétabolite de la thiopurine (soit 2,5 mg/kg d'azathioprine, soit 1,5 mg/kg de 6-mercaptopurine chez les patients homozygotes de type sauvage pour la thiopurine -S-méthyltransférase [TPMT], soit 1,5 mg/kg d'azathioprine, soit 1 mg/kg de 6-mercaptopurine chez les patients hétérozygotes pour la TPMT, ou des doses de ces médicaments capables de produire un taux de nucléotide 6-thioguanine de 230 à 400 sans produire un taux de nucléotides de 6-méthylmercaptopurine supérieur à 5700 pendant au moins 3 mois, ou jusqu'à ce qu'une allergie, une intolérance ou une toxicité médicamenteuse se développe) ; si un patient est mutant homozygote pour le gène TPMT, les thiopurines seraient contre-indiquées et leur utilisation ne serait pas une exigence pour l'inscription dans ce protocole
  • Utilisation d'au moins deux thérapies anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha, c'est-à-dire l'infliximab (au moins 5 mg/kg toutes les 8 semaines pendant au moins 3 mois, ou jusqu'à l'apparition d'une allergie, d'une toxicité ou d'une intolérance médicamenteuse ou d'anticorps anti-infliximab développer) et/ou adalimumab (au moins 40 mg par voie sous-cutanée [SQ] toutes les 2 semaines pendant au moins 3 mois, ou jusqu'à ce qu'une allergie, une toxicité ou une intolérance médicamenteuse se développe) et/ou certolizumab pegol (au moins 400 mg SQ toutes les 4 semaines pendant au moins moins 3 mois, ou jusqu'à ce qu'une allergie, une toxicité ou une intolérance médicamenteuse se développe)
  • En raison du risque sérieux de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de la réticence de certains patients à accepter un traitement comportant un tel risque, une exposition préalable au natalizumab n'est pas nécessaire pour répondre à la définition d'un traitement pharmaceutique exhaustif ; l'utilisation du natalizumab chez les patients séronégatifs pour les anticorps du virus John Cunningham (JC) ne sera pas non plus un critère d'exclusion
  • Le traitement chirurgical exhaustif sera défini comme des opérations indiquées pour les complications de la maladie de Crohn jusqu'au point où les risques de la chirurgie (par exemple, la mortalité ou la morbidité postopératoire comme le syndrome de l'intestin court ou des adhérences étendues avec un risque élevé d'entérotomie par inadvertance) sont jugés par les patients et leurs médecins à un niveau inacceptable ; les opérations indiquées pour les complications de la maladie de Crohn comprennent, mais sans s'y limiter, la résection chirurgicale de l'intestin atteint, la stricturoplastie, le drainage, le curetage ou l'adhésiolyse des tissus affectés par la maladie de Crohn
  • L'exposition des patients à des thérapies médicamenteuses expérimentales pour la maladie de Crohn, c'est-à-dire à des médicaments qui ne sont pas approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour cette indication, ne sera pas un critère d'inclusion ou d'exclusion
• Preuve endoscopique et histologique d'une inflammation intestinale active compatible avec la MC ; dans le cas où la muqueuse impliquée ne peut pas être facilement atteinte par biopsie endoscopique, un test d'imagerie qui montre les changements typiques de CD dans le tractus intestinal suffira comme preuve d'une inflammation intestinale active ; la présence de stomies intestinales n'exclut pas le patient de l'étude

• CD grave tel que défini par l'un des éléments suivants :

  • CDAI >= 250
  • Nécessité d'une nutrition parentérale totale pour maintenir le poids
  • Inflammation intestinale récurrente causée par la MC après résection chirurgicale
• Identification d'un donneur de cellules hématopoïétiques compatible HLA sans antécédent de maladie transmissible par les cellules hématopoïétiques, y compris mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin, et sans domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides contenant 2 mutations (NOD2) dans le cas d'un Frère compatible HLA
• Les DONATEURS seront un frère ou une sœur HLA identique ou un donneur non apparenté HLA compatible ; les donneurs non apparentés doivent être appariés par un typage au niveau des allèles à haute résolution pour HLA-A, B, C et DRB1 et des sondes oligonucléotidiques spécifiques de séquence (SSOP) à résolution intermédiaire, identifiant les allèles dans des groupes de familles apparentées historiquement définies comme des antigènes pour DQB1 ; un donneur non apparenté est considéré comme apparié si le patient et le donneur partagent des allèles HLA-A, B, C avec des séquences identiques aux exons 2 et 3, des allèles DRB1 avec des séquences identiques à l'exon 2 et des résultats DQB1 qui incluent les mêmes groupes d'allèles
• Les DONATEURS auront la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé pour le prélèvement de moelle osseuse.

Critère d'exclusion:

• Une complication actuelle de la MC qui mettrait en péril la survie après une greffe de cellules hématopoïétiques, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes :

  • Abcès, phlegmon, lésion cutanée nécrosante ou fistule inflammatoire
  • Sténose fibreuse intestinale et occlusion intestinale
  • Infection muqueuse, organique ou systémique incontrôlée par un organisme bactérien, viral, fongique ou parasitaire
  • Cholangite sclérosante
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive

• Dysfonctionnement ou maladie d'organe qui compromettrait la survie après une greffe de cellules hématopoïétiques, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Insuffisance rénale définie par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) < 60 mL/minute
  • Dysfonctionnement cardiaque tel que défini par une maladie coronarienne symptomatique, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie valvulaire, une cardiomyopathie, une ou des arythmies non contrôlées ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %
  • Dysfonctionnement pulmonaire qui pose un risque de mortalité après la greffe, défini comme une maladie pulmonaire modérée, en utilisant des tests de la fonction pulmonaire pré-transplantation selon le manuel de pratique standard du Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)
  • Maladie hépatique nécro-inflammatoire ou fibrotique avec signes de dysfonctionnement hépatique, y compris, mais sans s'y limiter, la jaunisse, l'encéphalopathie hépatique ou l'hypertension portale
  • Dysfonctionnement de la moelle qui pose un risque de mortalité péri-greffe, défini comme un nombre absolu de neutrophiles ou de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale, ou un nombre de plaquettes inférieur à 50 000/mm^3
  • Hypertension mal contrôlée malgré un traitement approprié, définie comme une tension artérielle diastolique supérieure à 90 mm Hg pendant le traitement
  • Dysfonctionnement neurologique qui affecte les activités de la vie quotidienne et les soins médicaux
  • Diabète sucré mal contrôlé, défini comme une hyperglycémie persistante malgré le traitement ou une hypoglycémie récurrente pendant le traitement
  • Dénutrition protéino-calorique extrême définie par un indice de masse corporelle < 18 kg/m^2 et une perte de poids involontaire (3 kg au cours du dernier mois ou 6 kg au cours des 6 derniers mois)
• Grossesse
• Hommes ou femmes fertiles refusant d'utiliser des techniques contraceptives pendant et pendant les 12 mois suivant la greffe
• Antécédents de tabagisme ou d'autres produits à base de plantes au cours des 3 derniers mois
• Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
• Patients dont l'espérance de vie est sévèrement limitée par une maladie autre que la MC
• Maladie psychiatrique non traitée, y compris l'abus de drogues / d'alcool, qui compromettrait l'observance
• Incapacité de donner un consentement éclairé volontaire ou d'obtenir le consentement éclairé d'un parent ou d'un tuteur
• Non-conformité démontrée aux soins médicaux antérieurs
• Antécédents de malignité, à l'exclusion du cancer épidermoïde de la peau, du carcinome basocellulaire et du carcinome in situ traités de manière adéquate
• Indice de co-morbidité greffe de cellules hématopoïétiques supérieur à 2
• DONNEUR : Jumeau identique
• DONNEUSE : Femelles gestantes ou allaitantes
• DONNEUR : séropositivité pour le VIH ou présence d'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB ou d'acide ribonucléique (ARN) du VHC dans le sérum
• DONATEUR : maladie systémique grave actuelle, y compris infections non contrôlées
• DONNEUR : Malignité dans les 10 ans précédant le don de moelle, à l'exclusion du cancer de la peau à cellules squameuses et du carcinome basocellulaire correctement traités ; le traitement doit avoir été terminé (à l'exception de l'hormonothérapie pour le cancer du sein) avec un statut de guérison/rémission vérifié depuis au moins 10 ans au moment du prélèvement de moelle
• DONNEUR : Antécédents ou symptômes compatibles avec une maladie intestinale inflammatoire ou une maladie auto-immune grave
• DONNEUR : Mutation homozygote NOD2
• DONNEUR : Antécédents d'une maladie ou d'un trouble grave qui pourrait être transféré de manière adoptive par perfusion de cellules hématopoïétiques du donneur
• DONATEUR : non-respect des critères institutionnels de don tels que décrits dans les directives de pratique standard