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使用肿瘤浸润淋巴细胞的免疫疗法治疗转移性人乳头瘤病毒相关癌症患者

2018年2月7日 更新者:Steven Rosenberg, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

自体肿瘤浸润淋巴细胞和大剂量阿地白介素治疗人乳头瘤病毒相关癌症的淋巴细胞清除后的 II 期研究

背景:

人乳头瘤病毒 (HPV) 可导致多种癌症,包括宫颈癌和咽喉癌。 美国国家癌症研究所 (NCI) 外科分会开发了一种实验疗法,该疗法涉及从患者的肿瘤中提取白细胞,在实验室中大量培养它们,然后将这些细胞还给患者。 这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞,或 TIL,我们已经对 200 多名黑色素瘤患者进行了这种治疗。 研究人员想知道 TIL 是否会缩小人乳头瘤病毒 (HPV) 相关癌症患者的肿瘤。 在这项研究中,我们从肿瘤中选择我们认为最有效对抗肿瘤的特定白细胞亚群,并将仅使用这些细胞来制造抗肿瘤细胞。

客观的:

这项研究的目的是看看这些特别选择的抗肿瘤细胞是否可以导致与 HPV 相关的癌症缩小,并看看这种治疗是否安全。

合格:

- 患有 HPV 相关癌症且肿瘤可以安全切除的 18-66 岁成年人。

设计:

准备阶段:患者将被视为美国国立卫生研究院 (NIH) 临床中心的门诊病人,并根据需要接受病史和体格检查、扫描、X 光检查、实验室检查和其他检查。

手术:如果患者满足研究的所有要求,他们将接受手术切除可用于生长 TIL 产品的肿瘤。

白细胞去除术:患者可能会接受白细胞去除术以获得额外的白细胞。 {白细胞去除术是一种常见的手术,它只去除患者的白细胞。}

治疗:一旦他们的细胞生长,患者将被送往医院进行预处理化疗、TIL 细胞和阿地白介素。 他们将在医院接受约 4 周的治疗。

跟进:第一年大约每 1-3 个月一次,然后每 6 个月到 1 年一次,只要肿瘤缩小,患者将返回诊所进行体检、副作用回顾、实验室检查和扫描. 后续访问最多需要 2 天。

研究概览

详细说明

背景:

  • 转移性或局部晚期难治性/复发性人乳头瘤病毒 (HPV) 相关恶性肿瘤(宫颈、外阴、阴道、阴茎、肛门和口咽)无法通过标准疗法治愈且难以缓解。
  • 施用从切除的转移性黑色素瘤产生的自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 可以诱导客观的长期肿瘤反应。
  • 年轻的 TIL 可以从 HPV 相关肿瘤中产生。

目标:

  • 确定在非清髓性淋巴细胞耗竭准备方案后输注自体 Young TIL 与高剂量阿地白介素是否可以介导转移性或局部晚期难治性/复发性 HPV 相关癌症患者的肿瘤消退。
  • 研究与针对 HPV 相关癌症的 Young TIL 疗法相关的免疫相关性。
  • 确定该治疗方案的毒性。

合格:

-大于或等于 18 岁且经病理证实诊断为转移性或局部晚期难治性/复发性 HIPV-16+ 或 HPV-18+ 人乳头瘤病毒相关癌症的患者。

设计:

  • 患者将接受活检或切除以获得肿瘤,用于生成自体 TIL 培养物和自体癌细胞系。
  • 所有患者将在 -7 和 -6 天接受环磷酰胺(60 mg/kg/天静脉注射 (IV))和氟达拉滨(25 mg/m(2)/天 IV)在 - 5 到 -1。
  • 在第 0 天,患者将接受 1 次 10 (9) 至 2 次 10 (11) 年轻 TIL,然后开始高剂量阿地白介素(720,000 IU/kg 静脉注射,每 8 小时一次,最多 15 剂)。
  • TIL 输注后约 4-6 周将评估临床和免疫反应。
  • 最初,18 名可评估患者将被纳入两个队列;宫颈癌患者和非宫颈癌患者。 对于每个队列,如果 18 名患者中有 0 至 2 名出现临床反应,则不再招募其他患者。 如果登记的前 18 名可评估患者中有 3 名或更多人出现临床反应,则应计将继续进行,直到每个队列中登记了总共 35 名可评估患者。 在大约 3-4 年的时间里,最多可以招募 73 名患者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

29

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 70年 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

-纳入标准:

  1. 可测量的转移性或局部晚期难治性/复发性恶性肿瘤是人乳头瘤病毒 16 (HPV-16) 或人乳头瘤病毒 18 (HPV-18) 原位杂交 (ISH) 或聚合酶链反应 (PCR) 高 HPV 阳性或任何癌症从子宫颈..
  2. 所有患者必须接受过至少一种标准化疗或放化疗。
  3. 有 3 个或更少的直径小于 1 厘米且无症状的脑转移的患者符合条件。 经立体定向放射外科治疗的病变必须在治疗后临床稳定 1 个月,患者才有资格参加。
  4. 大于或等于 18 岁且小于或等于 70 岁。
  5. 能够理解并签署知情同意书
  6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态 0 或 1。
  7. 预期寿命大于三个月
  8. 从参加本研究之时起至治疗后最多四个月,男女患者都必须愿意实施节育措施。
  9. 血清学:

    • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体血清阴性。 (本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应阳性的患者可能免疫能力下降,因此对实验性治疗的反应较差,更容易受到其毒性的影响。)
    • 乙型肝炎抗原血清反应阴性,丙型肝炎抗体血清反应阴性。 如果丙型肝炎抗体检测呈阳性,则必须通过逆转录-聚合酶链反应 (RT-PCR) 检测患者是否存在抗原,并且丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 呈阴性。
  10. 由于治疗对胎儿的潜在危险影响,有生育潜力的妇女必须进行阴性妊娠试验。
  11. 血液学

    • 在非格司亭的支持下绝对中性粒细胞计数大于 1000/mm(3)
    • 白细胞(WBC)≥3000/mm(3)
    • 血小板计数大于或等于 100,000/mm(3)
    • 血红蛋白大于 8.0 g/dl
  12. 化学:

    • 血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)小于或等于正常值上限的 2.5 倍
    • 血清肌酐小于或等于 1.6 mg/dl
    • 总胆红素小于或等于 1.5 mg/dl,但患有吉尔伯特综合征的患者除外,他们的总胆红素必须小于 3.0 mg/dl。
  13. 自患者接受准备性方案时的任何先前全身治疗以来必须超过 4 周,并且患者的毒性必须恢复到 1 级或更低(脱发或白斑等毒性除外)。

    注意:患者可能在过去 3 周内接受过小手术,只要所有毒性都恢复到 1 级或以下或符合第 2.1.1 节中资格标准的规定。

  14. 自任何先前的放射治疗以来必须超过四个星期。

排除标准:

  1. 由于准备性化学疗法对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。
  2. 活动性全身感染、凝血障碍或心血管、呼吸系统或免疫系统的其他活动性重大内科疾病,如应激铊或类似试验阳性所证明,心肌梗塞、心律失常、阻塞性或限制性肺病。
  3. 任何形式的原发性免疫缺陷(如严重联合免疫缺陷病)。
  4. 并发机会性感染(本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 免疫能力下降的患者可能对实验性治疗的反应较差,并且更容易受到其毒性的影响)。
  5. 同时进行全身类固醇治疗。
  6. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
  7. 冠状动脉血运重建史或缺血症状。
  8. 任何已知左心室射血分数 (LVEF) 小于或等于 45% 的患者。
  9. 在 i) 临床上显着的房性和/或室性心律失常包括但不限于:心房颤动、室性心动过速、二度或三度心脏传导阻滞或 ii) 年龄大于或等于60岁。
  10. 活动性出血

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:非随机
  • 介入模型:平行线
  • 屏蔽:没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:颈椎
患者将接受非清髓性淋巴细胞耗竭准备方案,该方案由环磷酰胺和氟达拉滨组成,然后静脉内 (IV) 输注 Young 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和高剂量静脉注射阿地白介素。
氟达拉滨 25 mg/m(2)/天静脉内背驮式 (IVPB) 每天超过 30 分钟,持续 5 天。
其他名称:
  • 氟达拉
环磷酰胺 60 mg/kg/天 X 2 天静脉注射 (IV) 250 ml 5% 葡萄糖水溶液 (D5W) 超过 1 小时。
其他名称:
  • 胞毒素
细胞将在 20 至 30 分钟内(最后一剂氟达拉滨后 1 至 4 天)在患者护理室进行静脉内 (i.v.) 输注。
其他名称:
  • 蒂尔
阿地白介素 720,000 IU/kg 静脉注射 (IV)(基于总体重)大约每 8 小时(+/- 1 小时)15 分钟,从细胞输注后 24 小时内开始,持续最多 5 天(最多 15 天)剂量)。
其他名称:
  • 白介素
实验性的:非颈椎病
患者将接受非清髓性淋巴细胞耗竭准备方案,包括环磷酰胺和氟达拉滨,然后静脉内 (IV) 输注 Young 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和高剂量静脉注射阿地白介素
氟达拉滨 25 mg/m(2)/天静脉内背驮式 (IVPB) 每天超过 30 分钟,持续 5 天。
其他名称:
  • 氟达拉
环磷酰胺 60 mg/kg/天 X 2 天静脉注射 (IV) 250 ml 5% 葡萄糖水溶液 (D5W) 超过 1 小时。
其他名称:
  • 胞毒素
细胞将在 20 至 30 分钟内(最后一剂氟达拉滨后 1 至 4 天)在患者护理室进行静脉内 (i.v.) 输注。
其他名称:
  • 蒂尔
阿地白介素 720,000 IU/kg 静脉注射 (IV)(基于总体重)大约每 8 小时(+/- 1 小时)15 分钟,从细胞输注后 24 小时内开始,持续最多 5 天(最多 15 天)剂量)。
其他名称:
  • 白介素

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
具有客观临床反应的参与者人数
大体时间:细胞输注后 4 个月
患者必须在细胞输注后至少 4 个月出现部分缓解 (PR) 或完全缓解 (CR),才能计入临床缓解。 临床反应通过实体瘤反应标准 (RECIST) v1.0 评估。 部分反应是目标病变的最长直径 (LD) 总和至少减少 30%,以基线总和 LD 为参考。 完全反应是所有目标病变消失。 进展是目标病灶的 LD 总和至少增加 20%,以自治疗开始以来记录的最小 LD 总和或出现一个或多个新病灶作为参考。 以最小总和 LD 为参考,稳定的疾病既不是缩小到足以达到 PR,也不是增加到足以达到 PD。
细胞输注后 4 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
发生严重和非严重不良事件的患者人数
大体时间:51个月零18天
以下是不良事件通用术语标准 (CTCAE v3.0) 评估的严重和非严重不良事件的数量。 严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或主题,可能需要医疗或手术干预,以防止上述结果之一。 非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。
51个月零18天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2012年4月13日

初级完成 (实际的)

2016年4月9日

研究完成 (实际的)

2016年8月1日

研究注册日期

首次提交

2012年4月24日

首先提交符合 QC 标准的

2012年4月24日

首次发布 (估计)

2012年4月25日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年3月7日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年2月7日

最后验证

2018年2月1日

更多信息

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