阿托伐他汀对接受 FOLFIRI 的 CRC 患者伊立替康 PK 影响的交叉评价
2014年2月26日 更新者：UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
在接受 FOLFIRI 的结直肠癌患者中，阿托伐他汀对伊立替康药代动力学影响的前瞻性、随机、交叉评价
本研究的目的是评估阿托伐他汀对伊立替康和 SN-38 药代动力学特征的影响。
进一步评价阿托伐他汀联合 FOLFIRI 的安全性。
进一步评估伊立替康联合阿托伐他汀的安全性和有效性。
研究概览
详细说明
这是一项单中心、前瞻性、随机、交叉研究，旨在研究阿托伐他汀对接受第一周期 FOLFIRI（5-氟尿嘧啶 + 亚叶酸 + 伊立替康）患者伊立替康代谢的药代动力学影响。
FOLFIRI 的每个周期定义为 28 天，在第 1 天和第 15 天给予一剂 FOLFIRI。 患者将从 UNC Lineberger 癌症中心招募，由他们的主要肿瘤学家推荐用于治疗转移性结直肠癌 (mCRC)。 在获得知情同意后，患者将被随机分配到 ARM A 或 ARM B。
血液样本将在 FOLFIRI 的第 1 天和第 15 天在伊立替康治疗前（基线）、伊立替康输注结束后立即以及结束后 0.5、1、1.5、2、4、6 和 24 小时采集伊立替康输液。
ARM A 受试者将在第一阶段期间从第 -14 天开始接受阿托伐他汀 20 mg 口服，每天一次，持续两周。 然后，ARM A 在第二阶段期间将不接受他汀类药物。 患者将在第 1 天和第 15 天接受 FOLFIRI 输注。 血液样本将在基线时收集，并在 24 小时内定期收集。
ARM B 受试者在第一阶段期间将不接受阿托伐他汀。 ARM B 受试者将在第二阶段（从第 2 天开始）接受阿托伐他汀 20 mg 口服，每天一次，持续两周。 患者将在第 1 天和第 15 天接受 FOLFIRI 输注。 血液样本将在基线时收集，并在 24 小时内定期收集。
UGT1A1 多态性的 DNA 提取和遗传分析将与 Federico Innocenti 博士合作进行，并且由于伊立替康代谢改变，UGT1A1 * 28 等位基因纯合的患者将被排除在外。
患者将被随访至 FOLFIRI 第 2 周期的第 1 天。 将跟踪因不可接受的不良事件而从研究中移除的患者，直到事件解决或稳定。
研究类型
介入性
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- University of North Carolina at Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄≥18周岁（无年龄上限）
- 结肠或直肠腺癌的组织学或细胞学文件，以及计划开始 FOLFIRI 治疗其转移性疾病的患者
- 允许在入组时服用他汀类药物的患者。 服用他汀类药物（或一种违禁药物，参见第 4.2.27 节和第 12.1 节）的患者必须同意在使用阿托伐他汀（参见图式）和第 5.2 节治疗前进行 2 周的洗脱
- 至少3个月的预期寿命
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤1
- 足够的骨髓、肾和肝功能，在阿托伐他汀治疗开始后 7 天内（或无，如果纳入 B 组，则通过以下证明）： 嗜中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3 血小板 ≥100,000/mm3 血红蛋白≥9.0 g/dL 血清肌酐 ≤1.5 x 正常上限 (ULN) AST 和 ALT ≤ 3 x ULN 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 碱性磷酸酶 ≤2.5 x ULN 淀粉酶和脂肪酶 ≤1.5 x ULN INR/PTT ≤1.5 x ULN CPK≤ULN
- 有生育能力的女性和男性受试者必须同意在研究参与期间使用充分的避孕措施。 充分的避孕被定义为按照护理标准的任何医学推荐的方法（或方法的组合）。
- 内科肿瘤学家同意，在开始试验候选者的 FOLFIRI 之前，两周的时间窗口是合适/安全的。
- 受试者能够理解并遵守协议中概述的参数
- 签署的、经 IRB 批准的书面知情同意书
排除标准：
- 任何先前对他汀类药物治疗过敏或妨碍进一步使用的不良事件，包括但不限于肌病、横纹肌溶解等。出于安全或疗效原因不得不从阿托伐他汀换成另一种他汀类药物的患者也将被排除在外。
- 禁止在入组后六周内使用 FOLFIRI 或单药伊立替康进行预先治疗。 之前伊立替康给药的所有先前毒性必须在入组前解决。 转移性疾病的既往治疗方案不得超过 2 种。
- 在研究期间（1 个周期），不允许患者接受贝伐珠单抗或 EGFR 抑制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）。
- 目前未接受他汀类药物治疗的基线 LDL ≤ 100 mg/dL 的患者
- UGT1A1*28 等位基因纯合子患者和 UGT1A1*6 等位基因纯合子或杂合子亚裔患者将被排除，因为他们改变了伊立替康代谢
- 孕妇或哺乳期患者。 有生育能力的女性必须在开始阿托伐他汀和 FOLFIRI 治疗前最多 7 天进行妊娠试验，并且必须在开始阿托伐他汀或 FOLFIRI 治疗（以患者先接受者为准）之前记录阴性结果。
- 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过任何造血集落刺激生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF）治疗的患者。 促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前 ≥ 2 周开始，可以继续。
- 吉尔伯特综合症的历史
- 维生素 B12 缺乏引起的恶性贫血或其他贫血（由于亚叶酸可能掩盖缺乏）
- 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
- 在 FOLFIRI 治疗第 1 天开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤
- 参加研究前 6 个月内有中风或 TIA 病史的任何患者
- 活动性心脏病，包括以下任何一项： 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA]）≥2 级（见附录 C） 不稳定型心绞痛（静息时心绞痛症状），新发心绞痛（最近 3 个月内开始） . FOLFIRI 第 1 天开始前不到 6 个月的心肌梗塞 需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）
- 根据 NCI 不良事件通用术语标准 4.0 版 (CTCAE v. 4.0)，持续感染 > 2 级
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
- 存在急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎
- 已知的慢性乙型或丙型肝炎病史
- 有症状的转移性脑或脑膜肿瘤，除非患者距离确定性治疗 > 6 个月，在 FOLFIRI 启动后 4 周内进行阴性影像学检查，并且在研究开始时肿瘤临床稳定。 此外，患者不得接受急性类固醇治疗或逐渐减量（慢性类固醇治疗是可以接受的，前提是在本研究的治疗 D1 之前，剂量为 s4.2.2table 一个月）
- 同种异体器官移植的历史
- 不愈合的伤口、溃疡或骨折
- 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏
- 无法吞咽口服药物
- 出血素质的证据或病史。 FOLFIRI 开始后 4 周内任何出血或出血事件 > 4 级
- 腹泻患者 CTCAE v4 ≥ 2 级
- 任何吸收不良情况
- 未解决的毒性高于 CTCAE v.4.0 1 级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发和奥沙利铂引起的神经毒性（必须≤2 级）
- 患者不能或不愿在阿托伐他汀开始前至少 2 周停止（必要时替代）禁用药物、果汁和草药补充剂（参见附录 A 中的禁用药物、果汁和草药补充剂列表）
- 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
- 不愿同意对全血或血浆标本进行基因研究
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础_科学
- 分配：随机化
- 介入模型：跨界
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂A
ARM A 受试者将在 FOLFIRI 前接受阿托伐他汀 20 mg 口服，每天一次，持续两周。
最后一剂阿托伐他汀将在 FOLFIRI 的第 1 天服用。
然后，ARM A 在接下来的 2 周内将不接受他汀类药物。
患者将在第 1 天和第 15 天接受 FOLFIRI 输注。
在 FOLFIRI 的第 1 天和第 15 天，将在基线和 24 小时内定期收集血样。
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所有患者将在第 1 天和第 15 天接受 FOLFIRI 输注。
其他名称：
在第一个阶段期间，从第-14 天开始，受试者将每天口服一次阿托伐他汀 20 mg，持续两周。
然后，ARM A 在第二阶段期间将不接受他汀类药物。
ARM B 受试者在第一阶段期间将不接受阿托伐他汀。
ARM B 受试者将在第二阶段（从第 2 天开始）接受阿托伐他汀 20 mg 口服，每天一次，持续两周。
一个周期 = 28 天。
其他名称：
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实验性的：B臂
ARM B 受试者在 FOLFIRI 的第 1 天之前将不接受阿托伐他汀。
在 FOLFIRI 的第 15 天之前，ARM B 受试者将每天一次口服阿托伐他汀 20 mg，持续两周。
最后一剂阿托伐他汀将在 FOLFIRI 的第 15 天服用。
患者将在第 1 天和第 15 天接受 FOLFIRI 输注。
在 FOLFIRI 的第 1 天和第 15 天，将在基线和 24 小时内定期收集血样。
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所有患者将在第 1 天和第 15 天接受 FOLFIRI 输注。
其他名称：
在第一个阶段期间，从第-14 天开始，受试者将每天口服一次阿托伐他汀 20 mg，持续两周。
然后，ARM A 在第二阶段期间将不接受他汀类药物。
ARM B 受试者在第一阶段期间将不接受阿托伐他汀。
ARM B 受试者将在第二阶段（从第 2 天开始）接受阿托伐他汀 20 mg 口服，每天一次，持续两周。
一个周期 = 28 天。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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伊立替康的血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积。
大体时间：血液样本将在 FOLFIRI 的第 1 天和第 15 天在伊立替康治疗前（基线）、伊立替康输注结束后立即以及结束后 0.5、1、1.5、2、4、6 和 24 小时采集伊立替康输液。
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在筛选期结束时，符合条件的患者将以 1:1 的比例随机分配，在 FOLFIRI 第 1 天之前接受阿托伐他汀 (ARM A) 或在 FOLFIRI 第 15 天之前接受阿托伐他汀 (ARM B)。
ARM A 中的患者必须在随机分组后 28 天内开始使用阿托伐他汀，而 ARM B 中的患者应在随机分组后 28 天内接受 FOLFIRI；如果不是，则必须通知调查员。
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血液样本将在 FOLFIRI 的第 1 天和第 15 天在伊立替康治疗前（基线）、伊立替康输注结束后立即以及结束后 0.5、1、1.5、2、4、6 和 24 小时采集伊立替康输液。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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SN-38 的血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积。
大体时间：血液样本将在 FOLFIRI 的第 1 天和第 15 天在伊立替康治疗前（基线）、伊立替康输注结束后立即以及结束后 0.5、1、1.5、2、4、6 和 24 小时采集伊立替康输液。
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在筛选期结束时，符合条件的患者将以 1:1 的比例随机分配，在 FOLFIRI 第 1 天之前接受阿托伐他汀 (ARM A) 或在 FOLFIRI 第 15 天之前接受阿托伐他汀 (ARM B)。
ARM A 中的患者必须在随机分组后 28 天内开始使用阿托伐他汀，而 ARM B 中的患者应在随机分组后 28 天内接受 FOLFIRI；如果不是，则必须通知调查员。
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血液样本将在 FOLFIRI 的第 1 天和第 15 天在伊立替康治疗前（基线）、伊立替康输注结束后立即以及结束后 0.5、1、1.5、2、4、6 和 24 小时采集伊立替康输液。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Autumn McRee, MD、University of North Carolina at Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年4月1日
初级完成 (预期的)
2013年7月1日
研究完成 (预期的)
2014年7月1日
研究注册日期
首次提交
2012年5月22日
首先提交符合 QC 标准的
2012年5月23日
首次发布 (估计)
2012年5月24日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2014年2月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2014年2月26日
最后验证
2014年2月1日
更多信息
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