Crossover-evaluering af effekt af atorvastatin på farmakokinetik af irinotecan hos CRC-patienter, der får FOLFIRI

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år (ingen øvre aldersgrænse)
2. Histologisk eller cytologisk dokumentation af adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen, og patienten er planlagt til at begynde FOLFIRI til behandling af deres metastatiske sygdom
3. Patienter, der tager statiner på indskrivningstidspunktet, er tilladt. Patienter, der tager statiner (eller et af de forbudte lægemidler, se afsnit 4.2.27 og afsnit 12.1) skal acceptere en 2 ugers udvaskning før behandling med atorvastatin (se Skema) og afsnit 5.2
4. Forventet levetid på mindst 3 måneder
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1
6. Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion, som påvist af følgende inden for 7 dage efter behandlingsstart med atorvastatin (eller ingenting, hvis optaget i arm B): absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mm3 blodplader ≥100.000/mm3 hæmoglobin ≥9,0 g/dL serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre grænse for normal (ULN) AST og ALT ≤ 3 x ULN Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN Amylase og 1,5/5 x ULN ≤ CPK ≤ ULN
7. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner skal indvillige i at bruge passende prævention, så længe studiedeltagelsen varer. Tilstrækkelig prævention er defineret som enhver medicinsk anbefalet metode (eller kombination af metoder) i henhold til standarden for pleje.
8. Medicinsk onkolog er enig i, at to ugers vindue er passende/sikkert før start af FOLFIRI for forsøgskandidat.
9. Emnet er i stand til at forstå og overholde parametre som beskrevet i protokollen
10. Underskrevet, IRB-godkendt skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere allergi over for statinbehandling eller uønskede hændelser, der udelukkede yderligere brug, inklusive men ikke begrænset til myopati, rhabdomyolyse osv. Patienter, der var nødt til at skifte fra atorvastatin til et andet statin af sikkerheds- eller effektivitetsgrunde, vil også blive udelukket.
2. Tidligere behandling med FOLFIRI eller enkeltstof irinotecan er forbudt inden for seks uger efter tilmelding. Al tidligere toksicitet fra tidligere irinotecan-administration skal være løst før tilmelding. Ikke mere end 2 tidligere terapeutiske regimer for metastatisk sygdom er tilladt.
3. Patienter vil ikke få lov til at modtage bevacizumab eller EGFR-hæmmere (cetuximab eller panitumumab) i hele undersøgelsens varighed (1 cyklus).
4. Patienter med baseline LDL ≤ 100 mg/dL, som ikke i øjeblikket behandles med statiner
5. Patienter, der er homozygote for UGT1A1*28-allelen, og patienter af asiatisk afstamning, der er homozygote eller heterozygote for UGT1A1*6-allelen, vil blive udelukket på grund af deres ændrede irinotecan-metabolisme
6. Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en graviditetstest max 7 dage før påbegyndelse af atorvastatin- og FOLFIRI-behandling, og et negativt resultat skal dokumenteres før påbegyndelse af behandling med atorvastatin eller FOLFIRI (alt efter hvad der modtages først af patienten).
7. Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤2 uger før start af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes ≥2 uger før optagelse.
8. Historie om Gilberts syndrom
9. Perniciøs anæmi eller anden anæmi på grund af vitamin B12-mangel (på grund af potentiel maskering af mangel ved leucovorin)
10. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
11. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før starten på dag 1 af behandling med FOLFIRI
12. Alle patienter med en anamnese med slagtilfælde eller TIA inden for 6 måneder før studieindskrivning
13. Aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende: Kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA]) ≥Klasse 2 (se appendiks C) Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder) . Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før starten af ​​dag 1 af FOLFIRI Hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt)
14. Igangværende infektion > Grad 2 i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (CTCAE v. 4.0)
15. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion
16. Tilstedeværelse af akut eller kronisk leversygdom, nyresygdom eller pancreatitis
17. Kendt historie med kronisk hepatitis B eller C
18. Symptomatiske metastatiske hjerne- eller meningeale tumorer, medmindre patienten er >6 måneder fra den endelige behandling, har et negativt billeddiagnostisk studie inden for 4 uger efter FOLFIRI-start og er klinisk stabil med hensyn til tumoren på tidspunktet for undersøgelsens start. Patienten må heller ikke gennemgå akut steroidbehandling eller nedtrapning (kronisk steroidbehandling er acceptabel, forudsat at dosis er s4.2.2-tabel i en måned før D1 af behandling under denne undersøgelse)
19. Historie om organallograft
20. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
21. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen
22. Manglende evne til at sluge oral medicin
23. Beviser eller historie om blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse > Grad 4 inden for 4 uger efter starten af ​​FOLFIRI
24. Patienter med diarré CTCAE v4 grad ≥2
25. Enhver malabsorptionstilstand
26. Uafklaret toksicitet højere end CTCAE v. 4.0 Grad 1 tilskrevet enhver tidligere terapi/procedure, ekskl. alopeci og oxaliplatin-induceret neurotoksicitet (som skal være ≤ Grad 2)
27. Patienter, der er ude af stand til eller villige til at afbryde (og om nødvendigt erstatte) brugen af ​​forbudte lægemidler, juice og naturlægemidler i mindst 2 uger før påbegyndelse af atorvastatin (se bilag A for en liste over forbudte lægemidler, juice og naturlægemidler)
28. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
29. Uvillig til at give samtykke til genetiske undersøgelser af fuldblods- eller plasmaprøver