Crossover-evaluering av effekt av atorvastatin på farmakokinetiske egenskaper av irinotecan hos CRC-pasienter som får FOLFIRI

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år (ingen øvre aldersgrense)
2. Histologisk eller cytologisk dokumentasjon av adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen, og pasient som er planlagt å begynne med FOLFIRI for behandling av deres metastatiske sykdom
3. Pasienter som tar statiner på tidspunktet for registrering er tillatt. Pasienter som tar statiner (eller et av de forbudte legemidlene, se pkt. 4.2.27 og pkt. 12.1) må godta en 2 ukers utvasking før behandling med atorvastatin (se skjema) og pkt. 5.2
4. Forventet levetid på minst 3 måneder
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1
6. Tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon, som dokumentert av følgende innen 7 dager etter behandlingsstart med atorvastatin (eller ingenting, hvis innrullert i arm B): absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 500/mm3 blodplater ≥100 000/mm3 hemoglobin ≥9,0 g/dL serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre grense for normal (ULN) ASAT og ALT ≤ 3 x ULN Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN Amylase og I.5/1 ULN ≤5/1 ULN CPK ≤ ULN
7. Kvinner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke adekvat prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer. Adekvat prevensjon er definert som enhver medisinsk anbefalt metode (eller kombinasjon av metoder) i henhold til standarden for omsorg.
8. Medisinsk onkolog er enig i at to ukers vindu er passende/trygt før oppstart av FOLFIRI for prøvekandidat.
9. Emnet er i stand til å forstå og overholde parametere som er skissert i protokollen
10. Signert, IRB-godkjent skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Eventuelle tidligere allergier mot statinbehandling eller uønskede hendelser som utelukket videre bruk, inkludert men ikke begrenset til myopati, rabdomyolyse osv. Pasienter som måtte bytte fra atorvastatin til et annet statin av sikkerhets- eller effektivitetsgrunner vil også bli ekskludert.
2. Tidligere behandling med FOLFIRI eller enkeltmiddel irinotekan er forbudt innen seks uker etter registrering. All tidligere toksisitet fra tidligere administrering av irinotekan må være løst før registrering. Ikke mer enn 2 tidligere terapeutiske regimer for metastatisk sykdom er tillatt.
3. Pasienter vil ikke få lov til å motta bevacizumab eller EGFR-hemmere (cetuximab eller panitumumab) i løpet av studien (1 syklus).
4. Pasienter med baseline LDL ≤ 100 mg/dL som for tiden ikke behandles med statiner
5. Pasienter som er homozygote for UGT1A1*28-allelen, og pasienter av asiatisk avstamning homozygote eller heterozygote for UGT1A1*6-allelen vil bli ekskludert på grunn av deres endrede irinotekanmetabolisme
6. Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder må få utført en graviditetstest maks 7 dager før oppstart av atorvastatin- og FOLFIRI-behandling, og negativt resultat må dokumenteres før oppstart av behandling med atorvastatin eller FOLFIRI (det som først mottas av pasienten).
7. Pasienter som har blitt behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis initiert ≥2 uker før registrering, kan fortsettes.
8. Historie om Gilberts syndrom
9. Pernisiøs anemi eller andre anemier på grunn av vitamin B12-mangel (på grunn av potensiell maskering av mangel av leukovorin)
10. Kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel
11. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av dag 1 av behandling med FOLFIRI
12. Alle pasienter med en historie med hjerneslag eller TIA innen 6 måneder før studieregistrering
13. Aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende: Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA]) ≥Klasse 2 (se vedlegg C) Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene) . Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før starten av dag 1 av FOLFIRI Hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt)
14. Pågående infeksjon > Grad 2 i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (CTCAE v. 4.0)
15. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
16. Tilstedeværelse av akutt eller kronisk leversykdom, nyresykdom eller pankreatitt
17. Kjent historie med kronisk hepatitt B eller C
18. Symptomatiske metastatiske hjerne- eller meningeale svulster med mindre pasienten er >6 måneder fra endelig behandling, har en negativ avbildningsstudie innen 4 uker etter FOLFIRI-start, og er klinisk stabil med hensyn til svulsten på tidspunktet for studiestart. Pasienten må heller ikke gjennomgå akutt steroidbehandling eller nedtrapping (kronisk steroidbehandling er akseptabelt forutsatt at dosen er s4.2.2-tabellen i én måned før D1 av behandling under denne studien)
19. Historie om organallograft
20. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
21. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringen
22. Manglende evne til å svelge orale medisiner
23. Bevis eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse > Grad 4 innen 4 uker etter oppstart av FOLFIRI
24. Pasienter med diaré CTCAE v4 grad ≥2
25. Enhver malabsorpsjonstilstand
26. Uavklart toksisitet høyere enn CTCAE v. 4.0 Grad 1 tilskrevet enhver tidligere terapi/prosedyre unntatt alopecia og oksaliplatinindusert nevrotoksisitet (som må være ≤grad 2)
27. Pasienter som ikke kan eller ønsker å avbryte (og erstatte om nødvendig) bruk av forbudte legemidler, juice og urtetilskudd i minst 2 uker før atorvastatinstart (se vedlegg A for liste over forbudte legemidler, juice og urtetilskudd)
28. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene
29. Uvillig til å gi samtykke til genetiske studier av fullblod- eller plasmaprøver