Valutazione crossover dell'effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica di irinotecan in pazienti con CRC trattati con FOLFIRI

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni (nessun limite massimo di età)
2. Documentazione istologica o citologica di adenocarcinoma del colon o del retto e paziente programmato per iniziare FOLFIRI per il trattamento della loro malattia metastatica
3. Sono consentiti i pazienti che assumono statine al momento dell'arruolamento. I pazienti che assumono statine (o uno dei farmaci proibiti, vedere paragrafo 4.2.27 e paragrafo 12.1) devono accettare un periodo di sospensione di 2 settimane prima del trattamento con atorvastatina (vedere Schema) e paragrafo 5.2
4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
6. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica, come evidenziato da quanto segue entro 7 giorni dall'inizio del trattamento con atorvastatina (o nulla, se arruolato nel braccio B): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3 piastrine ≥100.000/mm3 di emoglobina ≥9,0 g/dL di creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) AST e ALT ≤ 3 x ULN Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN Amilasi e lipasi ≤1,5 ​​x ULN INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN CPK ≤ ULN
7. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio. Per contraccezione adeguata si intende qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura.
8. L'oncologo medico concorda sul fatto che la finestra di due settimane è appropriata/sicura prima dell'inizio del FOLFIRI per il candidato allo studio.
9. Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i parametri descritti nel protocollo
10. Consenso informato scritto firmato e approvato dall'IRB

Criteri di esclusione:

1. Eventuali precedenti allergie alla terapia con statine o eventi avversi che ne hanno precluso l'ulteriore utilizzo, inclusi ma non limitati a miopatia, rabdomiolisi, ecc. Saranno esclusi anche i pazienti che hanno dovuto passare da atorvastatina a un'altra statina per motivi di sicurezza o efficacia.
2. Il trattamento precedente con FOLFIRI o irinotecan in monoterapia è proibito entro sei settimane dall'arruolamento. Tutta la precedente tossicità da precedente somministrazione di irinotecan deve essere risolta prima dell'arruolamento. Non sono consentiti più di 2 regimi terapeutici precedenti per la malattia metastatica.
3. I pazienti non potranno ricevere bevacizumab o inibitori dell'EGFR (cetuximab o panitumumab) per la durata dello studio (1 ciclo).
4. Pazienti con LDL al basale ≤ 100 mg/dL che non sono attualmente trattati con statine
5. I pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 e i pazienti di origine asiatica omozigoti o eterozigoti per l'allele UGT1A1*6 saranno esclusi a causa del loro alterato metabolismo dell'irinotecan
6. Pazienti in gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con atorvastatina e FOLFIRI e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento con atorvastatina o FOLFIRI (a seconda di quale dei due venga ricevuto per primo dalla paziente).
7. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata ≥2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata.
8. Storia della sindrome di Gilbert
9. Anemia perniciosa o altre anemie dovute a carenza di vitamina B12 (a causa del potenziale mascheramento della carenza da parte di leucovorina)
10. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
11. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del Giorno 1 del trattamento con FOLFIRI
12. Tutti i pazienti con una storia di ictus o TIA entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
13. Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti: insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA]) ≥Classe 2 (vedere Appendice C) angina instabile (sintomi dell'angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) . Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del Giorno 1 di FOLFIRI Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti i beta-bloccanti o la digossina)
14. Infezione in corso > Grado 2 secondo NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0 (CTCAE v. 4.0)
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Presenza di malattia epatica acuta o cronica, malattia renale o pancreatite
17. Storia nota di epatite cronica B o C
18. - Tumori cerebrali metastatici sintomatici o tumori meningei a meno che il paziente non sia > 6 mesi dalla terapia definitiva, abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dall'inizio di FOLFIRI ed è clinicamente stabile rispetto al tumore al momento dell'ingresso nello studio. Inoltre, il paziente non deve essere sottoposto a terapia steroidea acuta o riduzione graduale (la terapia steroidea cronica è accettabile a condizione che la dose sia 4.2.2tabella per un mese prima del D1 del trattamento nell'ambito di questo studio)
19. Storia dell'allotrapianto d'organo
20. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
21. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti nella formulazione
22. Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
23. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento > Grado 4 entro 4 settimane dall'inizio di FOLFIRI
24. Pazienti con diarrea di grado CTCAE v4 ≥2
25. Qualsiasi condizione di malassorbimento
26. Tossicità irrisolta superiore a CTCAE v. 4.0 Grado 1 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura escluse l'alopecia e la neurotossicità indotta da oxaliplatino (che deve essere ≤ Grado 2)
27. Pazienti incapaci o non disposti a interrompere (e sostituire se necessario) l'uso di farmaci, succhi e integratori a base di erbe proibiti per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'atorvastatina (vedere l'Appendice A per l'elenco di farmaci, succhi e integratori a base di erbe proibiti)
28. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
29. Riluttante a fornire il consenso per studi genetici su campioni di sangue intero o plasma