Crossover-evaluatie van het effect van atorvastatine op de farmacokinetiek van irinotecan bij CRC-patiënten die FOLFIRI krijgen

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar (geen maximale leeftijdsgrens)
2. Histologische of cytologische documentatie van adenocarcinoom van de karteldarm of het rectum, en patiënt gepland om met FOLFIRI te beginnen voor de behandeling van hun gemetastaseerde ziekte
3. Patiënten die statines gebruiken op het moment van inschrijving zijn toegestaan. Patiënten die statines gebruiken (of een van de verboden geneesmiddelen, zie rubriek 4.2.27 en rubriek 12.1) moeten akkoord gaan met een wash-out van 2 weken voorafgaand aan de behandeling met atorvastatine (zie Schema) en rubriek 5.2.
4. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1
6. Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie, zoals blijkt uit het volgende binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling met atorvastatine (of niets, indien opgenomen in arm B): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mm3 bloedplaatjes ≥100.000/mm3 hemoglobine ≥9,0 g/dl serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN Alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN Amylase en lipase ≤1,5 ​​x ULN INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN CPK ≤ ULN
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard.
8. Medisch-oncoloog is het ermee eens dat een periode van twee weken passend/veilig is voorafgaand aan de start van FOLFIRI voor proefkandidaten.
9. De proefpersoon is in staat de parameters zoals uiteengezet in het protocol te begrijpen en na te leven
10. Ondertekende, IRB-goedgekeurde schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Alle eerdere allergieën voor statinetherapie of bijwerkingen die verder gebruik onmogelijk maakten, inclusief maar niet beperkt tot myopathie, rabdomyolyse, enz. Patiënten die om veiligheids- of werkzaamheidsredenen moesten overstappen van atorvastatine op een andere statine, worden ook uitgesloten.
2. Voorafgaande behandeling met FOLFIRI of irinotecan als monotherapie is verboden binnen zes weken na inschrijving. Alle eerdere toxiciteit van eerdere toediening van irinotecan moet vóór opname zijn verholpen. Niet meer dan 2 eerdere therapeutische regimes voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan.
3. Patiënten mogen tijdens de duur van het onderzoek (1 cyclus) geen bevacizumab of EGFR-remmers (cetuximab of panitumumab) krijgen.
4. Patiënten met baseline LDL ≤ 100 mg/dL die momenteel niet worden behandeld met statines
5. Patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel, en patiënten van Aziatische afkomst die homozygoot of heterozygoot zijn voor het UGT1A1*6-allel, worden uitgesloten vanwege hun gewijzigde irinotecanmetabolisme.
6. Zwangere of borstvoeding gevende patiënten. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet maximaal 7 dagen voor de start van de behandeling met atorvastatine en FOLFIRI een zwangerschapstest worden uitgevoerd, en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd voordat de behandeling met atorvastatine of FOLFIRI wordt gestart (wat het eerst door de patiënt wordt ontvangen).
7. Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. De behandeling met erytropoëtine of darbepoëtine, indien gestart ≥2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet.
8. Geschiedenis van het syndroom van Gilbert
9. Pernicieuze anemie of andere anemieën als gevolg van vitamine B12-deficiëntie (vanwege mogelijke maskering van deficiëntie door leucovorine)
10. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
11. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van dag 1 van de behandeling met FOLFIRI
12. Alle patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte of TIA binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
13. Actieve hartziekte waaronder een van de volgende: Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA]) ≥Klasse 2 (zie Bijlage C) Instabiele angina (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de laatste 3 maanden) . Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor het begin van Dag 1 van FOLFIRI Hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
14. Lopende infectie > Graad 2 volgens NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (CTCAE v. 4.0)
15. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
16. Aanwezigheid van acute of chronische leverziekte, nierziekte of pancreatitis
17. Bekende geschiedenis van chronische hepatitis B of C
18. Symptomatische gemetastaseerde hersen- of meningeale tumoren, tenzij de patiënt meer dan 6 maanden verwijderd is van definitieve therapie, een negatieve beeldvormingsstudie heeft binnen 4 weken na aanvang van FOLFIRI en klinisch stabiel is met betrekking tot de tumor op het moment van aanvang van de studie. Ook mag de patiënt geen acute corticosteroïdentherapie ondergaan of afbouwen (chronische corticosteroïdentherapie is acceptabel op voorwaarde dat de dosis s4.2.2table is gedurende een maand voorafgaand aan D1 van behandeling in dit onderzoek).
19. Geschiedenis van orgaantransplantaat
20. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
21. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering
22. Onvermogen om orale medicatie in te slikken
23. Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding > Graad 4 binnen 4 weken na de start van FOLFIRI
24. Patiënten met diarree CTCAE v4 graad ≥2
25. Elke aandoening van malabsorptie
26. Onopgeloste toxiciteit hoger dan CTCAE v. 4.0 Graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia en door oxaliplatine geïnduceerde neurotoxiciteit (die ≤graad 2 moet zijn)
27. Patiënten die het gebruik van verboden drugs, sappen en kruidensupplementen niet kunnen of willen staken (en indien nodig vervangen) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start met atorvastatine (zie bijlage A voor een lijst met verboden drugs, sappen en kruidensupplementen)
28. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
29. Niet bereid om toestemming te geven voor genetische studies van volbloed- of plasmaspecimens