Перекрестная оценка влияния аторвастатина на фармакокинетику иринотекана у пациентов с колоректальным раком, получающих FOLFIRI

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет (без верхнего возрастного предела)
2. Гистологическая или цитологическая документация аденокарциномы толстой или прямой кишки, а также пациенту, начавшему FOLFIRI для лечения метастатического заболевания.
3. Пациенты, принимающие статины на момент включения, допускаются. Пациенты, принимающие статины (или один из запрещенных препаратов, см. разделы 4.2.27 и 12.1), должны согласиться на 2-недельную промывку перед началом лечения аторвастатином (см. Схему) и раздел 5.2.
4. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
6. Адекватная функция костного мозга, почек и печени, о чем свидетельствуют следующие признаки в течение 7 дней после начала лечения аторвастатином (или ничего, если он включен в группу B): абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 тромбоциты ≥100000/мм3 гемоглобина ≥9,0 г/дл Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) АСТ и АЛТ ≤ 3 x ВГН Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН Щелочная фосфатаза ≤2,5 x ВГН Амилаза и липаза ≤1,5 ​​x ВГН МНО/ЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН КФК ≤ ВГН
7. Женщины детородного возраста и мужчины-субъекты должны дать согласие на использование адекватной контрацепции на время участия в исследовании. Адекватная контрацепция определяется как любой рекомендуемый с медицинской точки зрения метод (или комбинация методов) в соответствии со стандартом медицинской помощи.
8. Медицинский онколог согласен с тем, что двухнедельный интервал является подходящим/безопасным до начала FOLFIRI для кандидата в исследование.
9. Субъект способен понимать и соблюдать параметры, указанные в протоколе.
10. Подписанное, одобренное IRB письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Любая предшествующая аллергия на терапию статинами или нежелательные явления, которые препятствовали дальнейшему использованию, включая, помимо прочего, миопатию, рабдомиолиз и т. д. Пациенты, которым пришлось перейти с аторвастатина на другой статин по соображениям безопасности или эффективности, также будут исключены.
2. Предварительное лечение препаратом FOLFIRI или монотерапией иринотеканом запрещено в течение шести недель после включения в исследование. Все предшествующие токсические эффекты от предыдущего введения иринотекана должны быть устранены до включения в исследование. Допускается не более 2 предшествующих терапевтических режимов при метастатическом заболевании.
3. Пациентам не разрешается получать бевацизумаб или ингибиторы EGFR (цетуксимаб или панитумумаб) на время исследования (1 цикл).
4. Пациенты с исходным уровнем ЛПНП ≤ 100 мг/дл, которые в настоящее время не лечатся статинами.
5. Пациенты, гомозиготные по аллелю UGT1A1*28, и пациенты азиатского происхождения, гомозиготные или гетерозиготные по аллелю UGT1A1*6, будут исключены из-за измененного метаболизма иринотекана.
6. Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала лечения аторвастатином и FOLFIRI, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала лечения аторвастатином или FOLFIRI (в зависимости от того, что пациент получит первым).
7. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, если она начата за ≥2 недель до включения в исследование, может быть продолжена.
8. История синдрома Жильбера
9. Пернициозная анемия или другие анемии из-за дефицита витамина B12 (из-за потенциальной маскировки дефицита лейковорином)
10. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
11. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала 1-го дня лечения препаратом FOLFIRI.
12. Любые пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
13. Активное сердечное заболевание, включая любое из следующего: Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA]) ≥Класс 2 (см. Приложение C) Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев) . Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала 1-го дня FOLFIRI Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
14. Текущая инфекция> степени 2 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений NCI версии 4.0 (CTCAE v. 4.0)
15. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
16. Наличие острого или хронического заболевания печени, почек или панкреатита
17. Известный анамнез хронического гепатита В или С
18. Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек, за исключением случаев, когда у пациента прошло более 6 месяцев после радикальной терапии, у него были отрицательные результаты визуализирующего исследования в течение 4 недель после начала FOLFIRI и он был клинически стабилен по отношению к опухоли на момент включения в исследование. Кроме того, пациент не должен проходить острую стероидную терапию или ее постепенное снижение (постоянная стероидная терапия приемлема при условии, что доза составляет s4,2,2 таблицы в течение одного месяца до D1 лечения в рамках этого исследования).
19. История аллотрансплантации органов
20. Незаживающая рана, язва или перелом кости
21. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
22. Неспособность глотать пероральные препараты
23. Доказательства или история геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение > 4 степени в течение 4 недель после начала FOLFIRI
24. Пациенты с диареей СТСАЕ v4 степени ≥2
25. Любое состояние мальабсорбции
26. Неразрешенная токсичность выше CTCAE v. 4.0, степень 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции и нейротоксичности, вызванной оксалиплатином (которая должна быть ≤ степени 2).
27. Пациенты, неспособные или не желающие прекратить (и при необходимости заменить) прием запрещенных препаратов, соков и растительных добавок как минимум за 2 недели до начала приема аторвастатина (см. Приложение А для списка запрещенных препаратов, соков и растительных добавок)
28. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
29. Нежелание давать согласие на генетические исследования образцов цельной крови или плазмы