Crossover-Bewertung der Wirkung von Atorvastatin auf die PK von Irinotecan bei CRC-Patienten, die FOLFIRI erhalten

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre (keine Altersobergrenze)
2. Histologische oder zytologische Dokumentation eines Adenokarzinoms des Dickdarms oder Rektums und des Patienten, bei dem eine Behandlung mit FOLFIRI zur Behandlung seiner metastasierten Erkrankung geplant ist
3. Zugelassen sind Patienten, die zum Zeitpunkt der Einschreibung Statine einnehmen. Patienten, die Statine (oder eines der verbotenen Arzneimittel, siehe Abschnitt 4.2.27 und Abschnitt 12.1) einnehmen, müssen einer zweiwöchigen Auswaschpause vor der Behandlung mit Atorvastatin (siehe Schema) und Abschnitt 5.2 zustimmen
4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
6. Angemessene Knochenmarks-, Nieren- und Leberfunktion, wie durch Folgendes innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Atorvastatin nachgewiesen (oder nichts, wenn Sie in Arm B aufgenommen werden): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 Hämoglobin ≥9,0 g/dl Serumkreatinin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) AST und ALT ≤ 3 x ULN Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN Amylase und Lipase ≤1,5 ​​x ULN INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN CPK ≤ ULN
7. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. Unter adäquater Empfängnisverhütung versteht man jede medizinisch empfohlene Methode (oder Methodenkombination) entsprechend dem Pflegestandard.
8. Der medizinische Onkologe stimmt zu, dass ein Zeitfenster von zwei Wochen vor Beginn der FOLFIRI-Therapie für den Studienkandidaten angemessen/sicher ist.
9. Der Proband ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten
10. Unterzeichnete, vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. Alle früheren Allergien gegen die Statintherapie oder unerwünschte Ereignisse, die eine weitere Anwendung ausschlossen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myopathie, Rhabdomyolyse usw. Patienten, die aus Sicherheits- oder Wirksamkeitsgründen von Atorvastatin auf ein anderes Statin umsteigen mussten, werden ebenfalls ausgeschlossen.
2. Eine vorherige Behandlung mit FOLFIRI oder dem Einzelwirkstoff Irinotecan ist innerhalb von sechs Wochen nach der Einschreibung verboten. Alle früheren Toxizitäten aufgrund einer früheren Irinotecan-Verabreichung müssen vor der Einschreibung geklärt werden. Es sind nicht mehr als 2 vorherige Therapieschemata für metastasierende Erkrankungen zulässig.
3. Patienten dürfen für die Dauer der Studie (1 Zyklus) weder Bevacizumab noch EGFR-Inhibitoren (Cetuximab oder Panitumumab) erhalten.
4. Patienten mit einem LDL-Ausgangswert ≤ 100 mg/dl, die derzeit nicht mit Statinen behandelt werden
5. Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, und Patienten asiatischer Abstammung, die homozygot oder heterozygot für das UGT1A1*6-Allel sind, werden aufgrund ihres veränderten Irinotecan-Metabolismus ausgeschlossen
6. Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss maximal 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Atorvastatin und FOLFIRI ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Ein negatives Ergebnis muss vor Beginn der Behandlung mit Atorvastatin oder FOLFIRI (je nachdem, was die Patientin zuerst erhält) dokumentiert werden.
7. Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen koloniestimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) behandelt wurden. Die Erythropoietin- oder Darbepoetin-Therapie kann fortgesetzt werden, wenn sie ≥ 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wird.
8. Geschichte des Gilbert-Syndroms
9. Perniziöse Anämie oder andere Anämien aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels (aufgrund der möglichen Maskierung des Mangels durch Leucovorin)
10. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).
11. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Tag 1 der Behandlung mit FOLFIRI
12. Alle Patienten mit einem Schlaganfall oder einer TIA in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
13. Aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]) ≥ Klasse 2 (siehe Anhang C) Instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe), neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) . Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn von Tag 1 von FOLFIRI Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind zulässig)
14. Anhaltende Infektion > Grad 2 gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v. 4.0)
15. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
16. Vorliegen einer akuten oder chronischen Lebererkrankung, Nierenerkrankung oder Pankreatitis
17. Bekannte Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis B oder C
18. Symptomatische metastasierende Hirntumoren oder meningeale Tumoren, es sei denn, der Patient ist mehr als 6 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat innerhalb von 4 Wochen nach FOLFIRI-Einleitung eine negative Bildgebungsstudie und ist zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil in Bezug auf den Tumor. Außerdem darf sich der Patient keiner akuten Steroidtherapie oder Ausschleichtherapie unterziehen (eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, vorausgesetzt, dass die Dosis einen Monat lang vor D1 der Behandlung im Rahmen dieser Studie s4.2.2tabelle ist).
19. Geschichte der Organtransplantation
20. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
22. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
23. Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Jede Blutung oder jedes Blutungsereignis > Grad 4 innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der FOLFIRI-Therapie
24. Patienten mit Durchfall CTCAE v4 Grad ≥2
25. Jeder Malabsorptionszustand
26. Ungelöste Toxizität höher als CTCAE v. 4.0 Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen vorherigen Eingriff, ausgenommen Alopezie und Oxaliplatin-induzierte Neurotoxizität (die ≤ Grad 2 sein muss)
27. Patienten, die nicht in der Lage oder nicht willens sind, die Einnahme verbotener Arzneimittel, Säfte und Kräuterzusätze für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Atorvastatin einzustellen (und gegebenenfalls zu ersetzen) (Liste der verbotenen Arzneimittel, Säfte und Kräuterzusätze finden Sie in Anhang A).
28. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
29. Keine Einwilligung für genetische Studien an Vollblut- oder Plasmaproben