Křížové hodnocení účinku atorvastatinu na PK irinotekanu u pacientů s CRC, kteří dostávají FOLFIRI

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let (bez horní věkové hranice)
2. Histologická nebo cytologická dokumentace adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta a u pacienta je plánováno zahájení léčby FOLFIRI pro léčbu jejich metastatického onemocnění
3. Pacienti užívající statiny v době zařazení jsou povoleni. Pacienti užívající statiny (nebo některý ze zakázaných léků, viz bod 4.2.27 a bod 12.1) musí před léčbou atorvastatinem souhlasit s 2týdenní eliminací (viz schéma) a bodem 5.2.
4. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
6. Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin a jater, o čemž svědčí následující údaje do 7 dnů od zahájení léčby atorvastatinem (nebo nic, pokud byl zařazen do ramene B): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mm3 krevní destičky ≥100 000/mm3 hemoglobinu ≥9,0 g/dl sérového kreatininu ≤1,5 ​​x horní hranice normálu (ULN) AST a ALT ≤ 3 x ULN Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN Alkalická fosfatáza ≤2,5 x ULN Amyláza a lipáza ≤51,5 x ULN CPK ≤ ULN
7. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii. Adekvátní antikoncepce je definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle standardní péče.
8. Lékařský onkolog souhlasí s tím, že dvoutýdenní období je vhodné/bezpečné před zahájením FOLFIRI pro kandidáta na zkoušku.
9. Subjekt je schopen porozumět a dodržovat parametry uvedené v protokolu
10. Podepsaný písemný informovaný souhlas schválený IRB

Kritéria vyloučení:

1. Jakékoli předchozí alergie na léčbu statiny nebo nežádoucí příhody, které vylučovaly další použití, včetně mimo jiné myopatie, rhabdomyolýzy atd. Pacienti, kteří museli z důvodů bezpečnosti nebo účinnosti přejít z atorvastatinu na jiný statin, budou rovněž vyloučeni.
2. Předchozí léčba přípravkem FOLFIRI nebo irinotekanem v monoterapii je zakázána do šesti týdnů od zařazení. Veškerá předchozí toxicita z předchozího podávání irinotekanu musí být vyřešena před zařazením do studie. Pro metastatické onemocnění nejsou povoleny více než 2 předchozí terapeutické režimy.
3. Pacientům nebude po dobu trvání studie (1 cyklus) umožněno užívat bevacizumab nebo inhibitory EGFR (cetuximab nebo panitumumab).
4. Pacienti s výchozí hodnotou LDL ≤ 100 mg/dl, kteří nejsou v současné době léčeni statiny
5. Pacienti homozygotní pro alelu UGT1A1*28 a pacienti asijského původu homozygotní nebo heterozygotní pro alelu UGT1A1*6 budou vyloučeni kvůli jejich změněnému metabolismu irinotekanu
6. Těhotné nebo kojící pacientky. U žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test maximálně 7 dní před zahájením léčby atorvastatinem a FOLFIRI a negativní výsledek musí být zdokumentován před zahájením léčby atorvastatinem nebo FOLFIRI (podle toho, co pacient dostane dříve).
7. Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena ≥ 2 týdny před zařazením, může pokračovat.
8. Historie Gilbertova syndromu
9. Perniciózní anémie nebo jiné anémie způsobené nedostatkem vitamínu B12 (kvůli potenciálnímu maskování nedostatku leukovorinem)
10. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
11. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením 1. dne léčby přípravkem FOLFIRI
12. Všichni pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody nebo TIA během 6 měsíců před zařazením do studie
13. Aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících: Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA]) ≥Třída 2 (viz Příloha C) Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců) . Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před začátkem 1. dne FOLFIRI Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
14. Probíhající infekce > Stupeň 2 podle NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4.0 (CTCAE v. 4.0)
15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
16. Přítomnost akutního nebo chronického onemocnění jater, onemocnění ledvin nebo pankreatitidy
17. Známá anamnéza chronické hepatitidy B nebo C
18. Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory, pokud pacient není >6 měsíců od definitivní terapie, nemá negativní zobrazovací studii do 4 týdnů od zahájení FOLFIRI a není klinicky stabilní s ohledem na nádor v době vstupu do studie. Pacient také nesmí podstupovat akutní terapii steroidy nebo snižování dávky (chronická terapie steroidy je přijatelná za předpokladu, že dávka je s4.2.2 po dobu jednoho měsíce před D1 léčby v rámci této studie)
19. Historie orgánového aloštěpu
20. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
21. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulaci
22. Neschopnost polykat perorální léky
23. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda > 4. stupně během 4 týdnů od zahájení léčby FOLFIRI
24. Pacienti s průjmem CTCAE v4 stupeň ≥2
25. Jakýkoli stav malabsorpce
26. Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE v. 4.0 stupeň 1 přisuzovaná jakékoli předchozí terapii/postupu s výjimkou alopecie a neurotoxicity vyvolané oxaliplatinou (která musí být ≤ 2. stupně)
27. Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni přerušit (a v případě potřeby nahradit) užívání zakázaných léků, šťáv a bylinných doplňků alespoň 2 týdny před zahájením léčby atorvastatinem (seznam zakázaných léků, džusů a bylinných doplňků naleznete v příloze A)
28. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
29. Neochota poskytnout souhlas s genetickými studiemi vzorků plné krve nebo plazmy