聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂 E7449 作为单药治疗晚期实体瘤或 B 细胞恶性肿瘤并与替莫唑胺（TMZ）或与卡铂和紫杉醇在晚期实体瘤患者中的应用

纳入标准：

所有科目：

1. 患有可测量或不可测量疾病的受试者遵循实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1，附录 1）用于研究的第 1 阶段部分。 （在第 1 阶段的扩展队列中，只有患有可测量疾病的受试者才能进入 MTD）
2. 经组织学和/或细胞学证实的晚期或转移性实体瘤或 B 细胞恶性肿瘤，这些肿瘤在经批准的疗法治疗后出现进展，或者没有可用的标准疗法（第 1 阶段）。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2（附录 2）。
4. 开始使用 E7449 后预期寿命大于或等于 3 个月。

5. 已知脑转移的受试者符合以下条件（参见排除标准 #2）：

   • 已接受完全手术切除且术后 1 个月以上且无脑部疾病复发的影像学证据或
   • 接受过立体定向放射外科手术（伽玛刀手术）并且术后 1 个月以上并且没有脑部疾病进展的影像学证据并且
   • 是无症状的并且
   • 在 C1D1 之前至少 30 天停止皮质类固醇治疗。
6. 足够的肾功能定义为血清肌酐低于 1.5 x ULN，或使用 SI 单位或根据 Cockroft-Gault 公式（附录 3）计算的肌酐清除率大于或等于 50 mL/min。

7. 足够的骨髓功能：

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）大于或等于1500/mm3（大于或等于1.5 x 10^3/mL）；
   • 血小板大于或等于100,000/mm3（大于或等于100 x 10^9/L）；
   • 血红蛋白大于或等于 10.0 g/dL。

8. 足够的肝功能：

   • 胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，吉尔伯特综合征的未结合高胆红素血症除外；
   • 碱性磷酸酶（在没有骨病的情况下）、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 小于或等于 3 x ULN（如果受试者有肝转移，则小于或等于 5 x ULN）。
9. 超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描显示左心室射血分数 (LVEF) 大于 50%
10. 在知情同意时年龄大于或等于 18 岁的男性或女性。
11. 女性不得在筛选或基线时处于哺乳期或怀孕状态（由阴性 β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG] 测试记录，最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 β-hCG）。 如果在研究药物首次给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。 所有女性都将被视为具有生育潜力，除非她们已绝经（至少连续闭经 12 个月，在适当的年龄组，并且没有其他已知或疑似原因）或已通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、全子宫切除术）或双侧卵巢切除术，均在给药前至少 1 个月进行手术）。 育龄女性不得在进入研究前 30 天内进行过无保护的性交，并且必须同意使用高效的避孕方法（例如，完全禁欲、宫内节育器、双重屏障方法 [例如避孕套加隔膜）使用杀精子剂]，避孕植入物，口服避孕药，或有输精管切除术的伴侣确认无精子症）在整个研究期间和研究药物停药后 30 天内。 如果目前戒断，如果受试者在研究期间或研究药物停药后 30 天内变得性活跃，则她必须同意使用如上所述的双重屏障方法。 使用激素避孕药的女性必须在给药前至少 4 周服用稳定剂量的相同激素避孕药，并且必须在研究期间和研究药物停药后 30 天内继续使用相同的避孕药。
12. 男性受试者必须成功进行输精管切除术（确认无精子症），或者他们和他们的女性伴侣必须符合上述标准（即，在整个研究期间和研究药物停药后 30 天内没有生育潜力或实施高效避孕）。

13. 自愿同意提供书面知情同意书以及遵守协议所有方面的意愿和能力。

    仅针对第 2 期队列 1（铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌）：

14. 经组织学证实的铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌局部晚期或转移性标准治疗后疾病进展。 （不包括铂难治性/耐药性，定义为铂类药物进展或在先前铂类药物治疗后六个月内复发。

15. 对于非淋巴结，至少有一处病灶的最长直径大于或等于 1.0 cm，对于淋巴结，其短轴直径大于或等于 1.5 cm，根据 RECIST 1.1 使用计算机化连续测量断层扫描/磁共振成像 (CT/MRI) 或摄影。 如果只有一个靶病灶，其最长直径应大于或等于1.5 cm（非淋巴结）或短轴直径大于或等于1.5 cm（淋巴结） .

    仅限第 2 期队列 2（B 细胞恶性肿瘤）：

16. 患有以下复发和/或难治性 B 细胞恶性肿瘤之一且在接受三种既往全身治疗方案后疾病进展的受试者：

    • 套细胞、边缘区、滤泡、弥漫性大 B 细胞、B 细胞慢性淋巴细胞白血病 (B-CLL)。
    • ATM不足。

    仅针对第 2 期队列 3（黑色素瘤）：

17. 组织病理学证实的晚期黑色素瘤（眼内起源的黑色素瘤除外），在接受两种全身治疗方案后疾病进展
18. 对于非淋巴结，至少有一处病灶的最长直径大于或等于 1.0 cm，对于淋巴结，其短轴直径大于或等于 1.5 cm，根据 RECIST 1.1 使用计算机化连续测量断层扫描/磁共振成像 (CT/MRI) 或摄影。 如果只有一个靶病灶，其最长直径应大于或等于1.5 cm（非淋巴结）或短轴直径大于或等于1.5 cm（淋巴结） .

19. 之前未使用达卡巴嗪 (DTIC) 或含有 TMZ 的方案进行治疗

    仅针对第 2 期队列 4 (mTNBC)：

20. 经组织学证实的转移性三阴性乳腺癌。 雌激素受体 (ER) 阴性、孕激素受体 (PR) 阴性、人表皮生长因子 2 (HER2) 阴性 (mTNBC)，在一次标准治疗后出现疾病进展。
21. 对于非淋巴结，至少有一处病灶的最长直径大于或等于 1.0 cm，对于淋巴结，其短轴直径大于或等于 1.5 cm，根据 RECIST 1.1 使用计算机化连续测量断层扫描/磁共振成像 (CT/MRI) 或摄影。 如果只有一个靶病灶，其最长直径应大于或等于1.5 cm（非淋巴结）或短轴直径大于或等于1.5 cm（淋巴结） .
22. 以前没有用卡铂和/或紫杉醇治疗。

排除标准：

所有科目

1. 之前接触过 E7449。
2. 软脑膜转移瘤或脑转移瘤（纳入标准#5 除外）。
3. 先前使用 PARP 抑制剂治疗（仅限第 2 阶段）。
4. 服用强 CYP 抑制剂或诱导剂药物的受试者。
5. 除了晚期卵巢癌（仅队列 1）、ATM 缺陷型 B 细胞恶性肿瘤（仅队列 2）、晚期黑色素瘤（仅队列 3）和 mTNBC（仅队列 4）以外，患有活动性恶性肿瘤的受试者将被排除在第 2 阶段之外.
6. 在研究药物首次给药前 4 周内接受过任何抗癌治疗或在 30 天内接受过任何研究药物的受试者，或者尚未从与先前抗癌治疗相关的大于 0 级或 1 级的任何急性毒性中恢复的受试者。
7. 在研究药物首次给药前 4 周内进行过大手术。
8. 无法服用口服药物、吸收不良综合征或任何其他可能损害 E7449 生物利用度的不受控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻或呕吐）。
9. 显着心血管损害：首次服用研究药物后 6 个月内有大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、未控制的动脉高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风；或需要药物治疗的心律失常。
10. 当电解质平衡正常时，QTc 间期延长至大于 480 毫秒。
11. 需要全身治疗的活动性感染。
12. 已知对 E7449 的任何成分过敏
13. 研究药物给药前 2 周内胃酸缺乏或使用抗酸剂、质子泵抑制剂或其他已知会升高胃 pH 值的药物。

14. 其他相关疾病或不良临床状况，例如：

    显着神经病史（没有超过 2 级的神经病）或精神疾病。

    • 严重的非肿瘤性肝病（例如肝硬化、活动性慢性肝炎）。
    • 显着的非肿瘤性肾病。
    • 免疫功能低下的患者，包括已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。
    • 不受控制的内分泌疾病（例如糖尿病、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症、肾上腺疾病），即需要在最近一个月内改变相关药物治疗或在最近三个月内入院。
    • 肿瘤出血
15. 根据研究者的判断，任何其他重大疾病将大大增加与受试者参与本研究相关的风险

16. 怀孕或哺乳的女性。

    仅适用于第 1 阶段第 2 臂和第 2 阶段第 2 臂（E7449 与 TMZ 组合）：

17. 已知对任何研究药物或任何赋形剂（E7449 和/或 TMZ）的已知不耐受或已知超敏反应仅适用于第 1 阶段第 3 组和第 2 阶段第 3 组（E7449 与卡铂和紫杉醇组合）：
18. 已知对 E7449、卡铂或其他含铂化合物、紫杉醇、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯（聚氧乙烯蓖麻油）或任何赋形剂的不耐受或已知超敏反应