Een open-label, multicenter, fase 1/2-onderzoek van poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP)-remmer E7449 als monotherapie bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren of met B-cel-maligniteiten en in combinatie met temozolomide (TMZ) of met Carboplatine en Paclitaxel bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen:

1. Proefpersonen met meetbare of niet-meetbare ziekte volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1, bijlage 1) voor fase 1-deel van het onderzoek. (Alleen proefpersonen met meetbare ziekte mogen de MTD binnenkomen tijdens het uitgebreide cohort van fase 1)
2. Histologisch en/of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumor of B-cel maligniteiten die zijn gevorderd na behandeling met goedgekeurde therapieën of waarvoor geen standaardtherapieën beschikbaar zijn (Fase 1).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 (bijlage 2).
4. Levensverwachting groter dan of gelijk aan 3 maanden na het starten van E7449.

5. Proefpersonen met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking onder de volgende voorwaarden (zie Uitsluitingscriterium #2):

   • volledige chirurgische excisie heeft ondergaan en meer dan 1 maand na de operatie geen radiografisch bewijs is van herhaling van hersenziekte Of
   • stereotactische radiochirurgie heeft ondergaan (gamma-mesprocedure) en meer dan 1 maand na de procedure is en zonder radiografisch bewijs van progressie van de hersenziekte En
   • is asymptomatisch En
   • stopte de behandeling met corticosteroïden ten minste 30 dagen voorafgaand aan C1D1.
6. Adequate nierfunctie gedefinieerd als serumcreatinine lager dan 1,5 x ULN, of gebruik SI-eenheden of berekende creatinineklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/min volgens de formule van Cockroft-Gault (bijlage 3).

7. Adequate beenmergfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1500/mm3 (groter dan of gelijk aan 1,5 x 10^3/ml);
   • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm3 (groter dan of gelijk aan 100 x 10^9/L);
   • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 10,0 g/dl.

8. Adequate leverfunctie:

   • Bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie van het syndroom van Gilbert;
   • Alkalische fosfatase (bij afwezigheid van botziekte), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) minder dan of gelijk aan 3 x ULN (minder dan of gelijk aan 5 x ULN als de patiënt levermetastasen heeft).
9. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) groter dan 50% bij echocardiografie of multiple-gated acquisitie (MUGA) scanning
10. Mannen of vrouwen ouder dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
11. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven of zwanger zijn bij de screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine [bèta-hCG]-test met een minimale gevoeligheid van 25 IU/L of equivalente eenheden bèta-hCG). Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen. Alle vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn (minstens 12 maanden achtereen amenorroe, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoedelijke oorzaak) of chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale tubaligatie, totale hysterectomie). of bilaterale ovariëctomie, allemaal met een operatie minstens 1 maand voor toediening). Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek geen onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. met zaaddodend middel], een anticonceptie-implantaat, een oraal anticonceptivum, of een gesteriliseerde partner hebben met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele studieperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie. Als de proefpersoon momenteel onthoudt, moet ze instemmen met het gebruik van een dubbele-barrièremethode zoals hierboven beschreven als ze seksueel actief wordt tijdens de onderzoeksperiode of gedurende 30 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel. Vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de dosering een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens de studie en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.
12. Mannelijke proefpersonen moeten een succesvolle vasectomie hebben ondergaan (bevestigde azoöspermie) of zij en hun vrouwelijke partner moeten voldoen aan de bovenstaande criteria (d.w.z. niet in de vruchtbare leeftijd of het toepassen van zeer effectieve anticonceptie gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel).

13. Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven.

    Alleen voor fase 2 cohort 1 (platinagevoelige recidiverende hooggradige sereuze eierstokkanker):

14. Histologisch bevestigde platinagevoelige recidiverende hooggradige sereuze eierstokkanker, lokaal gevorderd of gemetastaseerd met ziekteprogressie na standaardbehandelingen. (Sluit platina refractair/resistent gedefinieerd als progressie op platina of recidief binnen zes maanden na eerder platina.

15. Ten minste één laesie groter dan of gelijk aan 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of groter dan of gelijk aan 1,5 cm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 met behulp van gecomputeriseerde tomografie/magnetic resonance imaging (CT/MRI) of fotografie. Als er slechts één doellaesie is, moet deze een langste diameter hebben van groter dan of gelijk aan 1,5 cm (voor een niet-lymfeklier) of groter dan of gelijk aan 1,5 cm in de korte-asdiameter (voor een lymfeklier). .

    Alleen voor fase 2 cohort 2 (B-cel maligniteiten):

16. Proefpersonen met een van de volgende recidiverende en/of refractaire B-cel maligniteiten met ziekteprogressie na maximaal drie eerdere systemische behandelingsregimes:

    • Mantelcel, Marginale zone, Folliculair, Diffuse grote B-cel, B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL).
    • ATM-deficiënt.

    Alleen voor fase 2 cohort 3 (melanoom):

17. Histopathologisch bevestigd melanoom in een gevorderd stadium (behalve melanoom van intraoculaire oorsprong) met ziekteprogressie na maximaal twee systemische behandelingsregimes
18. Ten minste één laesie groter dan of gelijk aan 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of groter dan of gelijk aan 1,5 cm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 met behulp van gecomputeriseerde tomografie/magnetic resonance imaging (CT/MRI) of fotografie. Als er slechts één doellaesie is, moet deze een langste diameter hebben van groter dan of gelijk aan 1,5 cm (voor een niet-lymfeklier) of groter dan of gelijk aan 1,5 cm in de korte-asdiameter (voor een lymfeklier). .

19. Geen eerdere behandeling met dacarbazine (DTIC) of TMZ-bevattende regimes

    Alleen voor fase 2 cohort 4 (mTNBC):

20. Histologisch bevestigde uitgezaaide triple-negatieve borstkanker. Oestrogeenreceptor (ER)-negatief, progesteronreceptor (PR)-negatief, Human Epidermal Growth Factor 2 (HER2)-negatief (mTNBC) met ziekteprogressie na één standaardbehandeling.
21. Ten minste één laesie groter dan of gelijk aan 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of groter dan of gelijk aan 1,5 cm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 met behulp van gecomputeriseerde tomografie/magnetic resonance imaging (CT/MRI) of fotografie. Als er slechts één doellaesie is, moet deze een langste diameter hebben van groter dan of gelijk aan 1,5 cm (voor een niet-lymfeklier) of groter dan of gelijk aan 1,5 cm in de korte-asdiameter (voor een lymfeklier). .
22. Geen eerdere behandeling met carboplatine en/of paclitaxel.

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen

1. Eerdere blootstelling aan E7449.
2. Leptomeningeale metastasen of hersenmetastasen (behalve zoals voor opnamecriterium #5).
3. Voorafgaande behandeling met een PARP-remmer (alleen fase 2).
4. Proefpersonen die medicijnen gebruiken die sterke CYP-remmers of -inductoren zijn.
5. Proefpersonen met andere actieve maligniteiten dan gevorderde eierstokkanker (alleen cohort 1), ATM-deficiënte B-cel maligniteiten (alleen cohort 2), gevorderd melanoom (alleen cohort 3) en mTNBC (alleen cohort 4) worden uitgesloten van fase 2 .
6. Proefpersonen die binnen 4 weken een antikankerbehandeling hebben gekregen of een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van een acute toxiciteit groter dan graad 0 of 1 in verband met eerdere antikankerbehandeling.
7. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Onvermogen om orale medicatie in te nemen, of malabsorptiesyndroom of een andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. Misselijkheid, diarree of braken) die de biologische beschikbaarheid van E7449 zou kunnen verminderen.
9. Significante cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, ongecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen.
10. Verlenging van het QTc-interval tot meer dan 480 msec wanneer de elektrolytenbalans normaal is.
11. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
12. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van E7449
13. Achloorhydrie of gebruik van maagzuurremmers, protonpompremmers of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de maag-pH verhogen binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

14. Andere relevante ziekte of ongunstige klinische aandoeningen zoals:

    Geschiedenis van significante neurologische (geen neuropathie groter dan graad 2) of psychiatrische stoornissen.

    • Significante niet-neoplastische leverziekte (bijv. cirrose, actieve chronische hepatitis).
    • Significante niet-neoplastische nierziekte.
    • Immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten waarvan bekend is dat ze zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
    • Ongecontroleerde endocriene ziekten (bijv. diabetes mellitus, hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, bijnieraandoening), d.w.z. waarvoor relevante wijzigingen in de medicatie in de afgelopen maand of ziekenhuisopname in de afgelopen drie maanden nodig zijn.
    • Tumor bloeden
15. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek substantieel zal verhogen

16. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.

    Alleen voor Phase 1 Arm 2 en Phase 2 Arm 2 (E7449 in combinatie met TMZ):

17. Bekende intolerantie of bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen (E7449 en/of TMZ) Alleen voor fase 1-arm 3 en fase 2-arm 3 (E7449 in combinatie met carboplatine en paclitaxel):
18. Bekende intolerantie of bekende overgevoeligheidsreacties voor E7449, carboplatine of andere platina bevattende verbindingen, paclitaxel, macrogolglycerol ricinoleaat (poloxyl castorolie) of een van de hulpstoffen