Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 1/2 inhibitora poli(ADP-rybozy) polimerazy (PARP) E7449 jako jedynego środka u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi lub nowotworami złośliwymi z komórek B oraz w skojarzeniu z temozolomidem (TMZ) lub z Karboplatyna i paklitaksel u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Wszystkie tematy:

1. Pacjenci z mierzalną lub niemierzalną chorobą, zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1, Załącznik 1) dla fazy 1 badania. (Tylko osoby z mierzalną chorobą mogą wejść do MTD podczas rozszerzonej kohorty fazy 1)
2. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany lub przerzutowy guz lity lub nowotwory złośliwe z komórek B, które po leczeniu zatwierdzonymi terapiami uległy progresji lub dla których nie ma dostępnych standardowych terapii (faza 1).
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Załącznik 2).
4. Oczekiwana długość życia większa lub równa 3 miesiące po rozpoczęciu E7449.

5. Pacjenci ze znanymi przerzutami do mózgu będą kwalifikować się pod następującymi warunkami (patrz Kryterium wykluczenia nr 2):

   • został poddany całkowitemu wycięciu chirurgicznemu i ponad 1 miesiąc po operacji nie ma radiologicznych dowodów nawrotu choroby mózgu lub
   • został poddany stereotaktycznej radiochirurgii (zabieg gamma knife) i jest ponad 1 miesiąc po zabiegu oraz bez radiologicznych dowodów progresji choroby mózgu oraz
   • jest bezobjawowy I
   • przerwali leczenie kortykosteroidami co najmniej 30 dni przed C1D1.
6. Właściwa czynność nerek zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 1,5 x ULN lub zastosowanie jednostek SI lub obliczonego klirensu kreatyniny większego lub równego 50 ml/min zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta (Załącznik 3).

7. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1500/mm3 (większa lub równa 1,5 x 10^3/ml);
   • Płytki krwi większe lub równe 100 000/mm3 (większe lub równe 100 x 10^9/L);
   • Hemoglobina większa lub równa 10,0 g/dl.

8. Odpowiednia czynność wątroby:

   • Bilirubina mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii w zespole Gilberta;
   • Fosfataza alkaliczna (przy braku choroby kości), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) mniejsze lub równe 3 x GGN (mniejsze lub równe 5 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby).
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 50% w badaniu echokardiograficznym lub skanowaniu wielobramkowym (MUGA)
10. Mężczyźni lub kobiety mają co najmniej 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
11. Samice nie mogą być w okresie laktacji ani w ciąży w momencie badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym (co jest udokumentowane ujemnym wynikiem testu beta-hCG z ludzką gonadotropiną kosmówkową o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostek beta-hCG). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku. Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (co najmniej 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia) lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem). Kobiety w wieku rozrodczym nie mogły odbyć stosunku płciowego bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. ze środkiem plemnikobójczym], implant antykoncepcyjny, doustny środek antykoncepcyjny lub partner po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. W przypadku abstynencji pacjentka musi wyrazić zgodę na zastosowanie opisanej powyżej metody podwójnej bariery, jeśli stanie się aktywna seksualnie w okresie badania lub przez 30 dni po odstawieniu badanego leku. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem dawki i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku.
12. Mężczyźni muszą przejść udaną wazektomię (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki muszą spełniać powyższe kryteria (tj. nie mogą zajść w ciążę ani nie stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez 30 dni po odstawieniu badanego leku).

13. Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

    Tylko dla kohorty 1 fazy 2 (wrażliwy na platynę, nawracający surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości):

14. Potwierdzony histologicznie platynowrażliwy, nawrotowy, surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami, z progresją choroby po standardowym leczeniu. (Wyklucz oporne na platynę/oporne na platynę zdefiniowane jako progresja podczas przyjmowania platyny lub nawrót choroby w ciągu sześciu miesięcy od poprzedniej platyny.

15. Co najmniej jedna zmiana większa lub równa 1,0 cm w najdłuższej średnicy dla węzła innego niż chłonny lub większa lub równa 1,5 cm w krótkiej osi średnicy dla węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą komputerowego tomografia/rezonans magnetyczny (CT/MRI) lub fotografia. Jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa, powinna mieć najdłuższą średnicę większą lub równą 1,5 cm (dla węzła niechłonnego) lub większą lub równą 1,5 cm w osi krótkiej (dla węzła chłonnego) .

    Tylko dla kohorty 2 fazy 2 (nowotwory z limfocytów B):

16. Pacjenci z jednym z następujących nawrotowych i/lub opornych na leczenie nowotworów złośliwych komórek B z progresją choroby po maksymalnie trzech wcześniejszych schematach leczenia ogólnoustrojowego:

    • Komórka płaszcza, strefa brzeżna, pęcherzykowa, rozlana duża komórka B, przewlekła białaczka limfocytowa z komórek B (B-CLL).
    • Brak bankomatu.

    Tylko dla kohorty 3 fazy 2 (czerniak):

17. Potwierdzony histopatologicznie zaawansowany czerniak (z wyjątkiem czerniaka pochodzenia wewnątrzgałkowego) z progresją choroby po maksymalnie dwóch schematach leczenia ogólnoustrojowego
18. Co najmniej jedna zmiana większa lub równa 1,0 cm w najdłuższej średnicy dla węzła innego niż chłonny lub większa lub równa 1,5 cm w krótkiej osi średnicy dla węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą komputerowego tomografia/rezonans magnetyczny (CT/MRI) lub fotografia. Jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa, powinna mieć najdłuższą średnicę większą lub równą 1,5 cm (dla węzła niechłonnego) lub większą lub równą 1,5 cm w osi krótkiej (dla węzła chłonnego) .

19. Brak wcześniejszego leczenia schematami zawierającymi dakarbazynę (DTIC) lub TMZ

    Tylko dla kohorty 4 fazy 2 (mTNBC):

20. Potwierdzony histologicznie potrójnie ujemny rak piersi z przerzutami. Receptor estrogenowy (ER)-ujemny, receptor progesteronowy (PR)-ujemny, ludzki naskórkowy czynnik wzrostu 2 (HER2)-ujemny (mTNBC) z progresją choroby po jednym standardowym leczeniu.
21. Co najmniej jedna zmiana większa lub równa 1,0 cm w najdłuższej średnicy dla węzła innego niż chłonny lub większa lub równa 1,5 cm w krótkiej osi średnicy dla węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą komputerowego tomografia/rezonans magnetyczny (CT/MRI) lub fotografia. Jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa, powinna mieć najdłuższą średnicę większą lub równą 1,5 cm (dla węzła niechłonnego) lub większą lub równą 1,5 cm w osi krótkiej (dla węzła chłonnego) .
22. Brak wcześniejszego leczenia karboplatyną i/lub paklitakselem.

Kryteria wyłączenia:

Wszystkie tematy

1. Wcześniejsza ekspozycja na E7449.
2. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu (z wyjątkiem Kryterium włączenia nr 5).
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP (tylko faza 2).
4. Pacjenci przyjmujący leki, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP.
5. Pacjenci z aktywnymi nowotworami innymi niż zaawansowany rak jajnika (tylko kohorta 1), nowotwory komórek B z niedoborem ATM (tylko kohorta 2), zaawansowany czerniak (tylko kohorta 3) i mTNBC (tylko kohorta 4) zostaną wykluczeni z fazy 2. .
6. Osoby, które otrzymały jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni lub jakikolwiek badany środek w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub które nie wyzdrowiały po żadnej ostrej toksyczności większej niż stopień 0 lub 1 związanej z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym.
7. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych, zespół złego wchłaniania lub inne niekontrolowane stany żołądkowo-jelitowe (np. nudności, biegunka lub wymioty), które mogą zaburzać biodostępność E7449.
9. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku; lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
10. Wydłużenie odstępu QTc do ponad 480 ms, gdy równowaga elektrolitów jest prawidłowa.
11. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
12. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik E7449
13. Achlorhydria lub stosowanie leków zobojętniających sok żołądkowy, inhibitorów pompy protonowej lub innych leków, o których wiadomo, że podnoszą pH w żołądku w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku.

14. Inne istotne choroby lub niekorzystne stany kliniczne, takie jak:

    Historia znaczących zaburzeń neurologicznych (brak neuropatii większej niż stopnia 2) lub psychiatrycznych.

    • Istotna nienowotworowa choroba wątroby (np. marskość wątroby, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby).
    • Istotna nienowotworowa choroba nerek.
    • Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
    • Niekontrolowane choroby endokrynologiczne (np. cukrzyca, niedoczynność lub nadczynność tarczycy, zaburzenia nadnerczy), tj. wymagające odpowiedniej zmiany leków w ciągu ostatniego miesiąca lub hospitalizacji w ciągu ostatnich trzech miesięcy.
    • Krwawienie z guza
15. Każda inna poważna choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem uczestnika w tym badaniu

16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

    Tylko dla Fazy 1 Ramię 2 i Fazy 2 Ramię 2 (E7449 w połączeniu z TMZ):

17. Znana nietolerancja lub znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą (E7449 i/lub TMZ) Tylko dla fazy 1 Ramię 3 i Fazy 2 Ramię 3 (E7449 w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem):
18. Znana nietolerancja lub znane reakcje nadwrażliwości na E7449, karboplatynę lub inne związki zawierające platynę, paklitaksel, rycynooleinian makrogologlicerolu (poloksylowy olej rycynowy) lub którąkolwiek substancję pomocniczą