Eine offene, multizentrische Phase-1/2-Studie zum Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor E7449 als Einzelwirkstoff bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder mit B-Zell-Malignomen und in Kombination mit Temozolomid (TMZ) oder mit Carboplatin und Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

1. Probanden mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1, Anhang 1) für den Phase-1-Teil der Studie. (Nur Probanden mit messbarer Krankheit dürfen während der erweiterten Kohorte von Phase 1 das MTD betreten.)
2. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumor- oder B-Zell-Malignome, die nach der Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten sind oder für die keine Standardtherapien verfügbar sind (Phase 1).
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (Anhang 2).
4. Lebenserwartung größer oder gleich 3 Monate nach Beginn von E7449.

5. Probanden mit bekannten Hirnmetastasen sind unter den folgenden Bedingungen teilnahmeberechtigt (siehe Ausschlusskriterium Nr. 2):

   • sich einer vollständigen chirurgischen Entfernung unterzogen haben und mehr als einen Monat nach der Operation keine röntgenologischen Hinweise auf ein Wiederauftreten der Hirnerkrankung vorliegen
   • sich einer stereotaktischen Radiooperation (Gammamesser-Eingriff) unterzogen haben und sich mehr als einen Monat nach dem Eingriff befinden und keine röntgenologischen Hinweise auf ein Fortschreiten der Hirnerkrankung vorliegen
   • ist asymptomatisch und
   • Die Behandlung mit Kortikosteroiden wurde mindestens 30 Tage vor C1D1 abgebrochen.
6. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin von weniger als 1,5 x ULN, oder Verwendung von SI-Einheiten oder berechneter Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min gemäß der Cockroft-Gault-Formel (Anhang 3).

7. Ausreichende Knochenmarksfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1500/mm3 (größer oder gleich 1,5 x 10^3/ml);
   • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm3 (größer oder gleich 100 x 10^9/L);
   • Hämoglobin größer oder gleich 10,0 g/dl.

8. Ausreichende Leberfunktion:

   • Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms;
   • Alkalische Phosphatase (ohne Knochenerkrankung), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) kleiner oder gleich 3 x ULN (weniger als oder gleich 5 x ULN, wenn das Subjekt Lebermetastasen hat).
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer als 50 % bei Echokardiographie oder MUGA-Scanning (Multiple Gated Acquisition).
10. Männer oder Frauen sind zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung mindestens 18 Jahre alt.
11. Frauen dürfen zum Screening oder zu Studienbeginn weder stillen noch schwanger sein (dokumentiert durch einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin [Beta-hCG]-Test mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 IU/L oder äquivalenten Einheiten Beta-hCG). Eine separate Ausgangsbeurteilung ist erforderlich, wenn mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt wurde. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie befinden sich in der Postmenopause (mindestens 12 Monate in Folge amenorrhoisch, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie). oder bilaterale Oophorektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Dosierung). Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (z. B. völlige Abstinenz, ein Intrauterinpessar, eine Doppelbarrieremethode [wie Kondom plus Diaphragma]) zustimmen mit Spermizid], einem empfängnisverhütenden Implantat, einem oralen Kontrazeptivum oder einem von einer Vasektomie befreiten Partner mit bestätigter Azoospermie) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Wenn die Person derzeit abstinent ist, muss sie der Anwendung einer Doppelbarriere-Methode wie oben beschrieben zustimmen, wenn sie während des Studienzeitraums oder 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Dosierung eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels eingenommen haben und müssen während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin dasselbe Verhütungsmittel anwenden.
12. Männliche Probanden müssen eine erfolgreiche Vasektomie (bestätigte Azoospermie) hinter sich haben oder sie und ihre Partnerin müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. sie dürfen während des gesamten Studienzeitraums und 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation weder gebärfähig sein noch eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren).

13. Freiwillige Zustimmung zur Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung sowie die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

    Nur für die Phase-2-Kohorte 1 (Platin-sensitiver rezidivierender hochgradiger seröser Eierstockkrebs):

14. Histologisch bestätigter platinempfindlicher rezidivierender hochgradiger seröser Eierstockkrebs, lokal fortgeschritten oder metastasierend, mit Krankheitsprogression nach Standardbehandlungen. (Ausgenommen sind Platin-Refraktärität/-Resistenz, definiert als Progression unter Platin oder Rückfall innerhalb von sechs Monaten nach vorheriger Platineinnahme.

15. Mindestens eine Läsion von mehr als oder gleich 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder mehr als oder gleich 1,5 cm im kurzen Achsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 computergestützt seriell messbar ist Tomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT) oder Fotografie. Wenn es nur eine Zielläsion gibt, sollte diese einen längsten Durchmesser von mindestens 1,5 cm (für einen Nicht-Lymphknoten) oder mindestens 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse (für einen Lymphknoten) haben. .

    Nur für die Phase-2-Kohorte 2 (bösartige B-Zell-Erkrankungen):

16. Probanden mit einer der folgenden rezidivierenden und/oder refraktären B-Zell-Malignitäten mit Krankheitsprogression nach bis zu drei vorherigen systemischen Behandlungsschemata:

    • Mantelzelle, Randzone, follikulär, diffuse große B-Zellen, chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (B-CLL).
    • Geldautomatenmangel.

    Nur für die Phase-2-Kohorte 3 (Melanom):

17. Histopathologisch bestätigtes fortgeschrittenes Melanom (außer Melanom intraokularen Ursprungs) mit Krankheitsprogression nach bis zu zwei systemischen Behandlungsschemata
18. Mindestens eine Läsion von mehr als oder gleich 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder mehr als oder gleich 1,5 cm im kurzen Achsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 computergestützt seriell messbar ist Tomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT) oder Fotografie. Wenn es nur eine Zielläsion gibt, sollte diese einen längsten Durchmesser von mindestens 1,5 cm (für einen Nicht-Lymphknoten) oder mindestens 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse (für einen Lymphknoten) haben. .

19. Keine vorherige Behandlung mit Dacarbazin (DTIC) oder TMZ-haltigen Therapien

    Nur für die Phase-2-Kohorte 4 (mTNBC):

20. Histologisch bestätigter metastasierter dreifach negativer Brustkrebs. Östrogenrezeptor (ER)-negativ, Progesteronrezeptor (PR)-negativ, Human Epidermal Growth Factor 2 (HER2)-negativ (mTNBC) mit Krankheitsprogression nach einer Standardbehandlung.
21. Mindestens eine Läsion von mehr als oder gleich 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder mehr als oder gleich 1,5 cm im kurzen Achsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 computergestützt seriell messbar ist Tomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT) oder Fotografie. Wenn es nur eine Zielläsion gibt, sollte diese einen längsten Durchmesser von mindestens 1,5 cm (für einen Nicht-Lymphknoten) oder mindestens 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse (für einen Lymphknoten) haben. .
22. Keine vorherige Behandlung mit Carboplatin und/oder Paclitaxel.

Ausschlusskriterien:

Alle Schulfächer

1. Vorherige Exposition gegenüber E7449.
2. Leptomeningeale Metastasen oder Hirnmetastasen (außer gemäß Einschlusskriterium Nr. 5).
3. Vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer (nur Phase 2).
4. Personen, die Medikamente einnehmen, die entweder starke CYP-Inhibitoren oder -Induktoren sind.
5. Probanden mit anderen aktiven malignen Erkrankungen als fortgeschrittenem Eierstockkrebs (nur Kohorte 1), ATM-defizienten B-Zell-Malignitäten (nur Kohorte 2), fortgeschrittenem Melanom (nur Kohorte 3) und mTNBC (nur Kohorte 4) werden von Phase 2 ausgeschlossen .
6. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen eine Krebsbehandlung oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten haben oder die sich nicht von einer akuten Toxizität größer als Grad 0 oder 1 im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung erholt haben.
7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit von E7449 beeinträchtigen könnten.
9. Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierter arterieller Hypertonie, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern.
10. Verlängerung des QTc-Intervalls auf mehr als 480 ms, wenn der Elektrolythaushalt normal ist.
11. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von E7449
13. Achlorhydrie oder Verwendung von Antazida, Protonenpumpenhemmern oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie den Magen-pH-Wert innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erhöhen.

14. Andere relevante Krankheiten oder ungünstige klinische Zustände wie:

    Vorgeschichte schwerwiegender neurologischer (keine Neuropathie größer als Grad 2) oder psychiatrischer Störungen.

    • Signifikante nicht-neoplastische Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose, aktive chronische Hepatitis).
    • Signifikante nicht-neoplastische Nierenerkrankung.
    • Immungeschwächte Patienten, einschließlich Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind.
    • Unkontrollierte endokrine Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Hypothyreose oder Hyperthyreose, Nebennierenerkrankung), d. h. die eine relevante Änderung der Medikation innerhalb des letzten Monats oder eine Krankenhauseinweisung innerhalb der letzten drei Monate erfordern.
    • Tumorblutung
15. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Probanden an dieser Studie verbundene Risiko erheblich erhöht

16. Frauen, die schwanger sind oder stillen.

    Nur für Phase 1 Arm 2 und Phase 2 Arm 2 (E7449 in Kombination mit TMZ):

17. Bekannte Unverträglichkeit oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder einem der Hilfsstoffe (E7449 und/oder TMZ). Nur für Phase 1 Arm 3 und Phase 2 Arm 3 (E7449 in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel):
18. Bekannte Unverträglichkeit oder bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber E7449, Carboplatin oder anderen platinhaltigen Verbindungen, Paclitaxel, Macrogolglycerolricinoleat (Poloxyl-Rizinusöl) oder einem der sonstigen Bestandteile