Un estudio abierto, multicéntrico, de fase 1/2 del inhibidor de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) E7449 como agente único en sujetos con tumores sólidos avanzados o con neoplasias malignas de células B y en combinación con temozolomida (TMZ) o con Carboplatino y paclitaxel en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Todas las materias:

1. Sujetos con enfermedad medible o no medible siguiendo los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1, Apéndice 1) para la parte de la Fase 1 del estudio. (Solo los sujetos con enfermedad medible pueden ingresar al MTD durante la cohorte ampliada de la Fase 1)
2. Tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente o neoplasias malignas de células B que han progresado después del tratamiento con terapias aprobadas o para las que no hay terapias estándar disponibles (Fase 1).
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (Apéndice 2).
4. Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses después de iniciar E7449.

5. Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas serán elegibles bajo las siguientes condiciones (consulte el Criterio de exclusión n.º 2):

   • se ha sometido a una escisión quirúrgica completa y tiene más de 1 mes después de la cirugía sin evidencia radiográfica de recurrencia de la enfermedad cerebral O
   • se ha sometido a una cirugía de radio estereotáctica (procedimiento con bisturí gamma) y tiene más de 1 mes después del procedimiento y sin evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad cerebral Y
   • es asintomático y
   • interrumpió el tratamiento con corticosteroides al menos 30 días antes de C1D1.
6. Función renal adecuada definida como creatinina sérica inferior a 1,5 x ULN, o use unidades SI o aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 50 ml/min según la fórmula de Cockroft-Gault (Apéndice 3).

7. Función adecuada de la médula ósea:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1500/mm3 (superior o igual a 1,5 x 10^3/mL);
   • Plaquetas mayor o igual a 100.000/mm3 (mayor o igual a 100 x 10^9/L);
   • Hemoglobina mayor o igual a 10,0 g/dL.

8. Función hepática adecuada:

   • Bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en la hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert;
   • Fosfatasa alcalina (en ausencia de enfermedad ósea), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 3 x ULN (menor o igual a 5 x ULN si el sujeto tiene metástasis hepática).
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 50 % en la ecocardiografía o en la exploración de adquisición con puerta múltiple (MUGA)
10. Hombres o mujeres con edad mayor o igual a 18 años al momento del consentimiento informado.
11. Las mujeres no deben estar lactando ni embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [beta-hCG] negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de beta-hCG). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos de amenorrea, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total , u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación). Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (por ejemplo, abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida], un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente está abstinente, el sujeto debe aceptar usar un método de doble barrera como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activa durante el período de estudio o durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
12. Los sujetos masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o ellos y su pareja femenina deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no en edad fértil o practicando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio).

13. Acuerdo voluntario para proporcionar el consentimiento informado por escrito y la voluntad y la capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

    Solo para la Cohorte 1 de Fase 2 (cáncer de ovario seroso de alto grado recurrente sensible al platino):

14. Cáncer de ovario seroso de alto grado recurrente, sensible al platino, confirmado histológicamente, localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de los tratamientos estándar. (Excluir platino refractario/resistente definido como progresión en platino o recaída dentro de los seis meses posteriores al platino anterior.

15. Al menos una lesión mayor o igual a 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que es medible en serie de acuerdo con RECIST 1.1 utilizando tomografía/imágenes por resonancia magnética (CT/MRI) o fotografía. Si solo hay una lesión diana, debe tener un diámetro mayor mayor o igual a 1,5 cm (para un ganglio no linfático) o mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro del eje corto (para un ganglio linfático) .

    Solo para la fase 2, cohorte 2 (neoplasias malignas de células B):

16. Sujetos con una de las siguientes neoplasias malignas de células B en recaída y/o refractarias con progresión de la enfermedad después de hasta tres regímenes de tratamiento sistémico previos:

    • Células del manto, Zona marginal, Folicular, Células B grandes difusas, Leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B).
    • Cajero automático deficiente.

    Solo para la fase 2, cohorte 3 (melanoma):

17. Melanoma avanzado confirmado histopatológicamente (excepto melanoma de origen intraocular) con progresión de la enfermedad después de hasta dos regímenes de tratamiento sistémico
18. Al menos una lesión mayor o igual a 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que es medible en serie de acuerdo con RECIST 1.1 utilizando tomografía/imágenes por resonancia magnética (CT/MRI) o fotografía. Si solo hay una lesión diana, debe tener un diámetro mayor mayor o igual a 1,5 cm (para un ganglio no linfático) o mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro del eje corto (para un ganglio linfático) .

19. Sin tratamiento previo con dacarbazina (DTIC) o regímenes que contienen TMZ

    Solo para la fase 2, cohorte 4 (mTNBC):

20. Cáncer de mama metastásico triple negativo confirmado histológicamente. Receptor de estrógeno (ER) negativo, Receptor de progesterona (PR) negativo, Factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo (mTNBC) con progresión de la enfermedad después de un tratamiento estándar.
21. Al menos una lesión mayor o igual a 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que es medible en serie de acuerdo con RECIST 1.1 utilizando tomografía/imágenes por resonancia magnética (CT/MRI) o fotografía. Si solo hay una lesión diana, debe tener un diámetro mayor mayor o igual a 1,5 cm (para un ganglio no linfático) o mayor o igual a 1,5 cm en el diámetro del eje corto (para un ganglio linfático) .
22. Sin tratamiento previo con carboplatino y/o paclitaxel.

Criterio de exclusión:

Todas las materias

1. Exposición previa a E7449.
2. Metástasis leptomeníngeas o metástasis cerebrales (excepto en el Criterio de inclusión n.º 5).
3. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP (solo Fase 2).
4. Sujetos que toman medicamentos que son inhibidores o inductores potentes de CYP.
5. Los sujetos con neoplasias malignas activas que no sean cáncer de ovario avanzado (cohorte 1 únicamente), neoplasias malignas de células B con deficiencia de ATM (cohorte 2 únicamente), melanoma avanzado (cohorte 3 únicamente) y mTNBC (cohorte 4 únicamente), serán excluidos de la Fase 2 .
6. Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento contra el cáncer dentro de las 4 semanas o cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de ninguna toxicidad aguda mayor que Grado 0 o 1 relacionada con el tratamiento contra el cáncer anterior.
7. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad de E7449.
9. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico.
10. Prolongación del intervalo QTc a más de 480 mseg cuando el balance de electrolitos es normal.
11. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
12. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de E7449
13. Aclorhidria o uso de antiácidos, inhibidores de la bomba de protones u otros fármacos que se sabe que elevan el pH gástrico en las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.

14. Otras enfermedades relevantes o condiciones clínicas adversas tales como:

    Antecedentes de trastornos neurológicos significativos (sin neuropatía superior al grado 2) o psiquiátricos.

    • Enfermedad hepática significativa no neoplásica (p. ej., cirrosis, hepatitis crónica activa).
    • Enfermedad renal no neoplásica significativa.
    • Pacientes inmunocomprometidos, incluidos los pacientes que se sabe que están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
    • Enfermedades endocrinas no controladas (p. ej., diabetes mellitus, hipotiroidismo o hipertiroidismo, trastorno suprarrenal), es decir, que requieran cambios relevantes en la medicación en el último mes o ingreso hospitalario en los últimos tres meses.
    • Sangrado tumoral
15. Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del sujeto en este estudio.

16. Mujeres que están embarazadas o amamantando.

    Para Phase 1 Arm 2 y Phase 2 Arm 2 (E7449 en combinación con TMZ) únicamente:

17. Intolerancia conocida o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los Excipientes (E7449 y/o TMZ) Para el Grupo 3 de Fase 1 y el Grupo 3 de Fase 2 (E7449 en combinación con carboplatino y paclitaxel) únicamente:
18. Intolerancia conocida o reacciones de hipersensibilidad conocidas a E7449, carboplatino u otros compuestos que contienen platino, paclitaxel, ricinoleato de macrogolglicerol (aceite de ricino poloxil) o cualquiera de los excipientes