Avoin, monikeskus, vaiheen 1/2 tutkimus poly(ADP-riboosi)polymeraasin (PARP) estäjän E7449:stä yksittäisenä aineena potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteitä kasvaimia tai joilla on B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia ja yhdessä temotsolomidin (TMZ) tai kanssa Karboplatiini ja paklitakseli potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki aiheet:

1. Koehenkilöt, joilla on mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST 1.1, liite 1) mukaisesti tutkimuksen vaiheen 1 osassa. (Vain koehenkilöt, joilla on mitattavissa oleva sairaus, saavat tulla MTD:lle vaiheen 1 laajennetun kohortin aikana)
2. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistetut pitkälle edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet tai B-solun pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat edenneet hyväksytyillä hoitomuodoilla hoidon jälkeen tai joille ei ole saatavilla standardihoitoja (vaihe 1).
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 (Liite 2).
4. Odotettavissa oleva elinikä yli tai yhtä suuri kuin 3 kuukautta E7449:n aloittamisen jälkeen.

5. Koehenkilöt, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia seuraavissa olosuhteissa (katso poissulkemiskriteeri 2):

   • jolle on tehty täydellinen kirurginen leikkaus ja yli 1 kuukauden kuluttua leikkauksesta ilman röntgenkuvausta aivosairauden uusiutumisesta tai
   • jolle on tehty stereotaktinen radioleikkaus (gammaveitsileikkaus) ja yli 1 kuukausi toimenpiteen jälkeen, eikä hänellä ole röntgenkuvaa aivosairauden etenemisestä.
   • on oireeton Ja
   • lopetti kortikosteroidihoidon vähintään 30 päivää ennen C1D1:tä.
6. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seerumin kreatiniiniksi alle 1,5 x ULN, tai käytä SI-yksikköä tai laskettua kreatiniinipuhdistumaa, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min Cockroft-Gault-kaavan mukaan (Liite 3).

7. Riittävä luuytimen toiminta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm3 (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 10^3/ml);
   • Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mm3 (suurempi tai yhtä suuri kuin 100 x 10^9/l);
   • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 10,0 g/dl.

8. Riittävä maksan toiminta:

   • Bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi Gilbertin oireyhtymän konjugoimaton hyperbilirubinemia;
   • Alkalinen fosfataasi (jos luusairautta ei ole), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) pienempi tai yhtä suuri kuin 3 x ULN (pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN, jos potilaalla on maksametastaasi).
9. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) yli 50 % kaikukardiografiassa tai moniporttikuvauksessa (MUGA)
10. Miesten tai naisten ikä on vähintään 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
11. Naiset eivät saa olla imettävät tai raskaana seulonnan tai lähtötilanteen aikana (kuten negatiivinen ihmisen koriongonadotropiini [beta-hCG] -testi, jonka herkkyys on vähintään 25 IU/L tai vastaava beeta-hCG-yksikkö, on dokumentoitu). Erillinen lähtötilanteen arviointi vaaditaan, jos negatiivinen seulontaraskaustesti saatiin yli 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kaikki naiset katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole postmenopausaalisilla (vähintään 12 kuukautta peräkkäin amenorreaa, sopivassa ikäryhmässä ja ilman muuta tunnettua tai epäiltyä syytä) tai ne on steriloitu kirurgisesti (esim. molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, täydellinen kohdun poisto) tai molemminpuolinen silmänpoistoleikkaus, kaikki leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen annostelua). Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa olla olleet suojaamattomassa yhdynnässä 30 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. täydellinen raittius, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä [kuten kondomi ja kalvo spermisidillä], ehkäisyimplantti, oraalinen ehkäisyvalmiste tai vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia) koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Jos koehenkilö on tällä hetkellä pidättyväinen, hänen on suostuttava käyttämään edellä kuvattua kaksoisestemenetelmää, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi tutkimusjakson aikana tai 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt käyttää samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen antoa, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 30 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
12. Miehillä on täytynyt olla onnistunut vasektomia (vahvistettu atsoospermia) tai heidän ja heidän naiskumppaninsa on täytettävä yllä olevat kriteerit (eli he eivät ole hedelmällisessä iässä tai eivät käytä erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivää tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen).

13. Vapaaehtoinen suostumus kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antamisesta ja halukkuudesta ja kyvystä noudattaa kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

    Vain vaiheen 2 kohortti 1 (platinalle herkkä toistuva korkea-asteinen seroottinen munasarjasyöpä):

14. Histologisesti vahvistettu platinaherkkä toistuva korkea-asteinen seroottinen munasarjasyöpä, joka on paikallisesti edennyt tai metastaattinen ja taudin eteneminen standardihoitojen jälkeen. (Sisältää platinaa tulenkestävää/resistenttiä, joka määritellään platinatason etenemisenä tai uusiutumisena kuuden kuukauden sisällä aiemmasta platinasta.

15. Vähintään yksi leesio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 cm pisimmällä halkaisijalla ei-imusolmukkeessa tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijassa imusolmukkeessa, joka on sarjamittattavissa RECIST 1.1:n mukaan tietokoneella tomografia/magneettikuvaus (CT/MRI) tai valokuvaus. Jos kohdevaurioita on vain yksi, sen pisimmän halkaisijan tulee olla suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm (muu kuin imusolmuke) tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijassa (imusolmuke). .

    Vain vaiheen 2 kohortti 2 (B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet):

16. Potilaat, joilla on jokin seuraavista uusiutuneista ja/tai refraktorisista B-solujen pahanlaatuisista kasvaimista ja sairauden etenemisestä enintään kolmen aikaisemman systeemisen hoito-ohjelman jälkeen:

    • Vaippasolu, marginaalivyöhyke, follikulaarinen, diffuusi suuri B-solu, B-solu krooninen lymfaattinen leukemia (B-CLL).
    • Pankkiautomaatti puutteellinen.

    Vain vaiheen 2 kohortti 3 (melanooma):

17. Histopatologisesti vahvistettu pitkälle edennyt melanooma (paitsi silmänsisäistä alkuperää oleva melanooma), jossa sairaus etenee enintään kahden systeemisen hoito-ohjelman jälkeen
18. Vähintään yksi leesio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 cm pisimmällä halkaisijalla ei-imusolmukkeessa tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijassa imusolmukkeessa, joka on sarjamittattavissa RECIST 1.1:n mukaan tietokoneella tomografia/magneettikuvaus (CT/MRI) tai valokuvaus. Jos kohdevaurioita on vain yksi, sen pisimmän halkaisijan tulee olla suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm (muu kuin imusolmuke) tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijassa (imusolmuke). .

19. Ei aikaisempaa hoitoa dakarbatsiinia (DTIC) tai TMZ:tä sisältävillä hoito-ohjelmilla

    Vain vaiheen 2 kohortti 4 (mTNBC):

20. Histologisesti varmistettu metastaattinen kolminegatiivinen rintasyöpä. Estrogeenireseptori (ER) -negatiivinen, progesteronireseptori (PR) -negatiivinen, ihmisen epidermaalinen kasvutekijä 2 (HER2) -negatiivinen (mTNBC), sairauden eteneminen yhden vakiohoidon jälkeen.
21. Vähintään yksi leesio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 cm pisimmällä halkaisijalla ei-imusolmukkeessa tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijassa imusolmukkeessa, joka on sarjamittattavissa RECIST 1.1:n mukaan tietokoneella tomografia/magneettikuvaus (CT/MRI) tai valokuvaus. Jos kohdevaurioita on vain yksi, sen pisimmän halkaisijan tulee olla suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm (muu kuin imusolmuke) tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm lyhyen akselin halkaisijassa (imusolmuke). .
22. Ei aikaisempaa hoitoa karboplatiinilla ja/tai paklitakselilla.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki aiheet

1. Aiempi altistuminen E7449:lle.
2. Leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai aivometastaasit (paitsi sisällyttämiskriteerin nro 5 osalta).
3. Aiempi hoito PARP-estäjällä (vain vaihe 2).
4. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka ovat joko vahvoja CYP-estäjiä tai indusoijia.
5. Koehenkilöt, joilla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin edennyt munasarjasyöpä (vain kohortti 1), ATM-puutteiset B-solusyöpä (vain kohortti 2), pitkälle edennyt melanooma (vain kohortti 3) ja mTNBC (vain kohortti 4), suljetaan pois vaiheesta 2 .
6. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet mitä tahansa syöpähoitoa 4 viikon sisällä tai mitä tahansa tutkittavaa ainetta 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai jotka eivät ole toipuneet mistään akuutista toksisuudesta, joka on suurempi kuin asteen 0 tai 1, joka liittyy aikaisempaan syöpähoitoon.
7. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli tai oksentelu), joka saattaa heikentää E7449:n biologista hyötyosuutta.
9. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: anamneesissa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; tai lääketieteellistä hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö.
10. QTc-ajan pidentyminen yli 480 ms:iin, kun elektrolyyttitasapaino on normaali.
11. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
12. Tunnettu yliherkkyys jollekin E7449:n aineosalle
13. Achlorhydria tai antasidien, protonipumpun estäjien tai muiden lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään nostavan mahalaukun pH:ta 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.

14. Muut merkitykselliset sairaudet tai haitalliset kliiniset tilat, kuten:

    Merkittäviä neurologisia (ei 2. asteen suurempaa neuropatiaa) tai psykiatrisia häiriöitä.

    • Merkittävä ei-neoplastinen maksasairaus (esim. kirroosi, aktiivinen krooninen hepatiitti).
    • Merkittävä ei-neoplastinen munuaissairaus.
    • Immuunipuutospotilaat, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan HIV-infektio.
    • Hallitsemattomat hormonaaliset sairaudet (esim. diabetes mellitus, kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen liikatoiminta, lisämunuaisen vajaatoiminta) eli vaativat olennaisia ​​muutoksia lääkitykseen viimeisen kuukauden aikana tai sairaalahoitoa viimeisen kolmen kuukauden aikana.
    • Kasvaimen verenvuoto
15. Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi koehenkilön tähän tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä

16. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.

    Vain vaiheen 1 varsi 2 ja vaiheen 2 varsi 2 (E7449 yhdessä TMZ:n kanssa):

17. Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin apuaineista (E7449 ja/tai TMZ) Vain faasin 1 käsivarrelle 3 ja faasin 2 käsille 3 (E7449 yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa):
18. Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyysreaktio E7449:lle, karboplatiinille tai muille platinaa sisältäville yhdisteille, paklitakselille, makrogoliglyserolirisinoleaatille (poloksyylirisiiniöljy) tai jollekin apuaineelle