Uno studio in aperto, multicentrico, di fase 1/2 sull'inibitore della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) E7449 come agente singolo in soggetti con tumori solidi avanzati o con tumori maligni delle cellule B e in combinazione con temozolomide (TMZ) o con Carboplatino e paclitaxel in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

Tutti gli argomenti:

1. Soggetti con malattia misurabile o non misurabile che seguono i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1, Appendice 1) per la parte di Fase 1 dello studio. (Solo i soggetti con malattia misurabile possono accedere al MTD durante la coorte allargata della Fase 1)
2. Tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente o neoplasie a cellule B che sono progredite dopo il trattamento con terapie approvate o per le quali non sono disponibili terapie standard (Fase 1).
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (Appendice 2).
4. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 3 mesi dopo l'inizio di E7449.

5. I soggetti con metastasi cerebrali note saranno idonei nelle seguenti condizioni (vedere Criterio di esclusione n. 2):

   • ha subito un'escissione chirurgica completa e sono da più di 1 mese dopo l'intervento chirurgico senza evidenza radiografica di recidiva della malattia cerebrale oppure
   • è stato sottoposto a radiochirurgia stereotassica (procedura gamma knife) e sono da più di 1 mese dopo la procedura e senza evidenza radiografica di progressione della malattia cerebrale e
   • è asintomatico E
   • trattamento con corticosteroidi interrotto almeno 30 giorni prima di C1D1.
6. Adeguata funzionalità renale definita come creatinina sierica inferiore a 1,5 x ULN, o utilizzo di unità SI o clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 50 ml/min secondo la formula di Cockroft-Gault (Appendice 3).

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1500/mm3 (maggiore o uguale a 1,5 x 10^3/mL);
   • Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm3 (maggiori o uguali a 100 x 10^9/L);
   • Emoglobina maggiore o uguale a 10,0 g/dL.

8. Funzionalità epatica adeguata:

   • Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert;
   • Fosfatasi alcalina (in assenza di malattia ossea), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 x ULN (inferiore o uguale a 5 x ULN se il soggetto ha metastasi epatiche).
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 50% all'ecocardiografia o alla scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA)
10. Maschi o femmine di età superiore o uguale a 18 anni al momento del consenso informato.
11. Le femmine non devono essere in allattamento o in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG] con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di beta-hCG). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione). Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se attualmente astinente, il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera come descritto sopra se diventa sessualmente attivo durante il periodo di studio o per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
12. I soggetti di sesso maschile devono aver subito una vasectomia riuscita (azoospermia confermata) o loro e la loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (vale a dire, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio).

13. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

    Solo per la fase 2 coorte 1 (carcinoma ovarico sieroso di alto grado ricorrente sensibile al platino):

14. Carcinoma ovarico sieroso di alto grado recidivante sensibile al platino, confermato istologicamente, localmente avanzato o metastatico con progressione della malattia dopo trattamenti standard. (Escludere il platino refrattario/resistente definito come progressione sul platino o recidiva entro sei mesi dal platino precedente.

15. Almeno una lesione maggiore o uguale a 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o maggiore o uguale a 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che sia misurabile in serie secondo RECIST 1.1 utilizzando strumenti computerizzati tomografia/risonanza magnetica (CT/MRI) o fotografia. Se c'è solo una lesione target, dovrebbe avere un diametro più lungo maggiore o uguale a 1,5 cm (per un non linfonodo) o maggiore o uguale a 1,5 cm nel diametro dell'asse corto (per un linfonodo) .

    Solo per la fase 2 coorte 2 (tumori maligni delle cellule B):

16. Soggetti con uno dei seguenti tumori maligni delle cellule B recidivanti e/o refrattari con progressione della malattia a seguito di un massimo di tre precedenti regimi di trattamento sistemico:

    • Cellule del mantello, zona marginale, follicolare, diffusa a grandi cellule B, leucemia linfocitica cronica a cellule B (LLC-B).
    • Bancomat carente.

    Solo per la Fase 2 Coorte 3 (Melanoma):

17. Melanoma avanzato confermato istopatologicamente (tranne il melanoma di origine intraoculare) con progressione della malattia dopo un massimo di due regimi di trattamento sistemico
18. Almeno una lesione maggiore o uguale a 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o maggiore o uguale a 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che sia misurabile in serie secondo RECIST 1.1 utilizzando strumenti computerizzati tomografia/risonanza magnetica (CT/MRI) o fotografia. Se c'è solo una lesione target, dovrebbe avere un diametro più lungo maggiore o uguale a 1,5 cm (per un non linfonodo) o maggiore o uguale a 1,5 cm nel diametro dell'asse corto (per un linfonodo) .

19. Nessun trattamento precedente con regimi contenenti dacarbazina (DTIC) o TMZ

    Solo per la Fase 2 Coorte 4 (mTNBC):

20. Carcinoma mammario triplo negativo metastatico confermato istologicamente. Negativo al recettore degli estrogeni (ER), negativo al recettore del progesterone (PR), negativo al fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) (mTNBC) con progressione della malattia dopo un trattamento standard.
21. Almeno una lesione maggiore o uguale a 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o maggiore o uguale a 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che sia misurabile in serie secondo RECIST 1.1 utilizzando strumenti computerizzati tomografia/risonanza magnetica (CT/MRI) o fotografia. Se c'è solo una lesione target, dovrebbe avere un diametro più lungo maggiore o uguale a 1,5 cm (per un non linfonodo) o maggiore o uguale a 1,5 cm nel diametro dell'asse corto (per un linfonodo) .
22. Nessun precedente trattamento con carboplatino e/o paclitaxel.

Criteri di esclusione:

Tutti gli argomenti

1. Precedente esposizione a E7449.
2. Metastasi leptomeningee o metastasi cerebrali (ad eccezione del criterio di inclusione n. 5).
3. Precedente trattamento con un inibitore di PARP (solo fase 2).
4. Soggetti che assumono farmaci che sono forti inibitori o induttori del CYP.
5. I soggetti con tumori maligni attivi diversi dal carcinoma ovarico avanzato (solo coorte 1), tumori maligni delle cellule B con deficit di ATM (solo coorte 2), melanoma avanzato (solo coorte 3) e mTNBC (solo coorte 4), saranno esclusi dalla Fase 2 .
6. - Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale entro 4 settimane o qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o che non si sono ripresi da alcuna tossicità acuta superiore al grado 0 o 1 correlata al precedente trattamento antitumorale.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad esempio nausea, diarrea o vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di E7449.
9. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), ipertensione arteriosa incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio; o aritmie cardiache che richiedono cure mediche.
10. Prolungamento dell'intervallo QTc superiore a 480 msec quando l'equilibrio elettrolitico è normale.
11. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
12. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di E7449
13. Acloridria o uso di antiacidi, inibitori della pompa protonica o altri farmaci noti per aumentare il pH gastrico entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.

14. Altre malattie rilevanti o condizioni cliniche avverse come:

    Storia di disturbi neurologici significativi (nessuna neuropatia superiore al grado 2) o psichiatrici.

    • Malattia epatica non neoplastica significativa (ad esempio, cirrosi, epatite cronica attiva).
    • Malattia renale non neoplastica significativa.
    • Pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti noti per essere infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
    • Malattie endocrine non controllate (ad es. Diabete mellito, ipotiroidismo o ipertiroidismo, disturbi surrenali), vale a dire che richiedono cambiamenti rilevanti nella terapia nell'ultimo mese o ricovero ospedaliero negli ultimi tre mesi.
    • Sanguinamento tumorale
15. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del soggetto a questo studio

16. Donne in gravidanza o allattamento.

    Solo per fase 1 braccio 2 e fase 2 braccio 2 (E7449 in combinazione con TMZ):

17. Intolleranza nota o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti (E7449 e/o TMZ) Solo per la Fase 1 Braccio 3 e la Fase 2 Braccio 3 (E7449 in combinazione con carboplatino e paclitaxel):
18. Intolleranza nota o reazioni di ipersensibilità note a E7449, carboplatino o altri composti contenenti platino, paclitaxel, macrogolglicerolo ricinoleato (olio di ricino poloxil) o uno qualsiasi degli eccipienti