Estudo Aberto, Multicêntrico, Fase 1/2 do Inibidor da Poli(ADP-Ribose) Polimerase (PARP) E7449 como Agente Único em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados ou com Malignidades de Células B e em Combinação com Temozolomida (TMZ) ou com Carboplatina e Paclitaxel em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

Todos os assuntos:

1. Indivíduos com doença mensurável ou não mensurável seguindo os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1, Apêndice 1) para a Fase 1 parte do estudo. (Somente indivíduos com doença mensurável podem entrar no MTD durante a coorte expandida da Fase 1)
2. Tumor sólido avançado ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente ou malignidades de células B que progrediram após o tratamento com terapias aprovadas ou para as quais não há terapias padrão disponíveis (Fase 1).
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (Apêndice 2).
4. Expectativa de vida maior ou igual a 3 meses após o início do E7449.

5. Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas serão elegíveis nas seguintes condições (consulte o Critério de exclusão nº 2):

   • passou por excisão cirúrgica completa e está há mais de 1 mês após a cirurgia sem evidência radiográfica de recorrência da doença cerebral Ou
   • foi submetido a radiocirurgia estereotáxica (procedimento de faca gama) e está há mais de 1 mês após o procedimento e sem evidência radiográfica de progressão da doença cerebral E
   • é assintomático E
   • descontinuou o tratamento com corticosteroides pelo menos 30 dias antes de C1D1.
6. Função renal adequada definida como Creatinina sérica inferior a 1,5 x LSN, ou usar unidades SI ou depuração de creatinina calculada maior ou igual a 50 mL/min pela fórmula de Cockroft-Gault (Apêndice 3).

7. Função adequada da medula óssea:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1500/mm3 (maior ou igual a 1,5 x 10^3/mL);
   • Plaquetas maior ou igual a 100.000/mm3 (maior ou igual a 100 x 10^9/L);
   • Hemoglobina maior ou igual a 10,0 g/dL.

8. Função hepática adequada:

   • Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x o limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert;
   • Fosfatase alcalina (na ausência de doença óssea), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 x LSN (menor ou igual a 5 x LSN se o indivíduo tiver metástase hepática).
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) superior a 50% na ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
10. Homens ou mulheres com idade superior ou igual a 18 anos no momento do consentimento informado.
11. As mulheres não devem estar amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de beta-hCG). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos de amenorreia, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (isto é, laqueadura bilateral de trompas, histerectomia total , ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração). As mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas nos 30 dias anteriores à entrada no estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, um dispositivo intrauterino, um método de dupla barreira [como preservativo mais diafragma com espermicida], um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. Se atualmente abstinente, o sujeito deve concordar em usar um método de barreira dupla conforme descrito acima se ela se tornar sexualmente ativa durante o período do estudo ou por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem estar em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da dosagem e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
12. Indivíduos do sexo masculino devem ter tido uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e sua parceira devem atender aos critérios acima (ou seja, não ter potencial para engravidar ou praticar contracepção altamente eficaz durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo).

13. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.

    Apenas para a Coorte 1 de Fase 2 (câncer de ovário seroso recorrente de alto grau sensível à platina):

14. Câncer de ovário seroso recorrente de alto grau, sensível à platina, confirmado histologicamente, localmente avançado ou metastático com progressão da doença após tratamentos padrão. (Excluir platina refratária/resistente definida como progressão na platina ou recidiva dentro de seis meses da platina anterior.

15. Pelo menos uma lesão maior ou igual a 1,0 cm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou maior ou igual a 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 usando computadorizado tomografia/ressonância magnética (CT/MRI) ou fotografia. Se houver apenas uma lesão-alvo, ela deve ter um diâmetro maior ou igual a 1,5 cm (para um linfonodo não) ou maior ou igual a 1,5 cm no diâmetro do eixo curto (para um linfonodo) .

    Apenas para a Fase 2 Coorte 2 (malignidades de células B):

16. Indivíduos com uma das seguintes malignidades de células B recidivantes e/ou refratárias com progressão da doença após até três regimes de tratamento sistêmico anteriores:

    • Células do manto, zona marginal, folicular, células B grandes difusas, leucemia linfocítica crônica de células B (B-CLL).
    • ATM-deficiente.

    Apenas para a Fase 2 Coorte 3 (Melanoma):

17. Melanoma avançado histopatologicamente confirmado (exceto melanoma de origem intraocular) com progressão da doença após até dois regimes de tratamento sistêmico
18. Pelo menos uma lesão maior ou igual a 1,0 cm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou maior ou igual a 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 usando computadorizado tomografia/ressonância magnética (CT/MRI) ou fotografia. Se houver apenas uma lesão-alvo, ela deve ter um diâmetro maior ou igual a 1,5 cm (para um linfonodo não) ou maior ou igual a 1,5 cm no diâmetro do eixo curto (para um linfonodo) .

19. Nenhum tratamento anterior com dacarbazina (DTIC) ou esquemas contendo TMZ

    Apenas para a Coorte 4 da Fase 2 (mTNBC):

20. Câncer de mama metastático triplo negativo confirmado histologicamente. Receptor de estrogênio (ER) negativo, Receptor de progesterona (PR) negativo, Fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo (mTNBC) com progressão da doença após um tratamento padrão.
21. Pelo menos uma lesão maior ou igual a 1,0 cm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou maior ou igual a 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 usando computadorizado tomografia/ressonância magnética (CT/MRI) ou fotografia. Se houver apenas uma lesão-alvo, ela deve ter um diâmetro maior ou igual a 1,5 cm (para um linfonodo não) ou maior ou igual a 1,5 cm no diâmetro do eixo curto (para um linfonodo) .
22. Sem tratamento prévio com carboplatina e/ou paclitaxel.

Critério de exclusão:

Todos os assuntos

1. Exposição prévia a E7449.
2. Metástases leptomeníngeas ou metástases cerebrais (exceto quanto ao Critério de inclusão #5).
3. Tratamento prévio com um inibidor de PARP (somente Fase 2).
4. Indivíduos que tomam medicamentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP.
5. Indivíduos com malignidades ativas que não sejam câncer de ovário avançado (somente Coorte 1), malignidades de células B com deficiência de ATM (somente Coorte 2), melanoma avançado (somente Coorte 3) e mTNBC (somente Coorte 4) serão excluídos da Fase 2 .
6. Indivíduos que receberam qualquer tratamento anticâncer dentro de 4 semanas ou qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou que não se recuperaram de qualquer toxicidade aguda superior a Grau 0 ou 1 relacionada ao tratamento anticâncer anterior.
7. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Incapacidade de tomar medicação oral ou síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade do E7449.
9. Insuficiência cardiovascular significativa: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), hipertensão arterial não controlada, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo; ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico.
10. Prolongamento do intervalo QTc para mais de 480 ms quando o equilíbrio eletrolítico é normal.
11. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
12. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do E7449
13. Acloridria ou uso de antiácidos, inibidores da bomba de prótons ou outros medicamentos conhecidos por aumentar o pH gástrico dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.

14. Outras doenças relevantes ou condições clínicas adversas, tais como:

    História de distúrbios neurológicos significativos (sem neuropatia maior que grau 2) ou psiquiátricos.

    • Doença hepática não neoplásica significativa (por exemplo, cirrose, hepatite crônica ativa).
    • Doença renal não neoplásica significativa.
    • Pacientes imunocomprometidos, incluindo pacientes sabidamente infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
    • Doenças endócrinas não controladas (por exemplo, diabetes mellitus, hipotireoidismo ou hipertireoidismo, distúrbio adrenal), ou seja, exigindo mudanças relevantes na medicação no último mês ou internação hospitalar nos últimos três meses.
    • Sangramento tumoral
15. Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do sujeito neste estudo

16. Mulheres grávidas ou amamentando.

    Somente para braço 2 da fase 1 e braço 2 da fase 2 (E7449 em combinação com TMZ):

17. Intolerância conhecida ou hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das drogas do estudo ou qualquer um dos Excipientes (E7449 e/ou TMZ) Apenas para a Fase 1 Braço 3 e Fase 2 Braço 3 (E7449 em combinação com carboplatina e paclitaxel):
18. Intolerância conhecida ou reações de hipersensibilidade conhecidas a E7449, carboplatina ou outros compostos contendo platina, paclitaxel, ricinoleato de macrogolglicerol (óleo de mamona poloxil) ou qualquer um dos excipientes