Nyílt, többközpontú, 1/2 fázisú vizsgálat az E7449 poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátlóról, mint egyetlen ágensről előrehaladott szilárd daganatos vagy B-sejtes rosszindulatú betegeknél, valamint temozolomiddal (TMZ) vagy -val kombinációban Karboplatin és paklitaxel előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

Minden tantárgy:

1. Mérhető vagy nem mérhető betegségben szenvedő alanyok a válasz értékelési kritériumai szerint szilárd daganatokban (RECIST 1.1, 1. függelék) a vizsgálat 1. fázisában. (Csak mérhető betegségben szenvedő alanyok léphetnek be az MTD-re az 1. fázis kibővített kohorszában)
2. Szövettani és/vagy citológiailag igazolt előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor vagy B-sejtes rosszindulatú daganatok, amelyek a jóváhagyott terápiákkal végzett kezelést követően előrehaladtak, vagy amelyekre nem állnak rendelkezésre standard terápiák (1. fázis).
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota 0-2 (2. melléklet).
4. A várható élettartam nagyobb vagy egyenlő, mint 3 hónap az E7449 megkezdése után.

5. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok a következő feltételek mellett jogosultak (lásd a 2. kizárási feltételt):

   • teljes műtéti kivágáson esett át, és több mint 1 hónappal a műtét után van anélkül, hogy az agyi betegség kiújulására utaló radiográfiai bizonyíték
   • sztereotaxiás rádióműtéten (gamma késsel végzett eljárás) esett át, és több mint 1 hónappal a beavatkozás után, és nincs röntgenvizsgálati bizonyíték az agyi betegség progressziójára.
   • tünetmentes és
   • a kortikoszteroid kezelést legalább 30 nappal a C1D1 előtt megszakította.
6. Megfelelő veseműködés, mint a szérum kreatinin 1,5-szerese a normálérték felső határának, vagy a Cockroft-Gault képlet szerint 50 ml/perc vagy annál nagyobb SI-egységet vagy számított kreatinin-clearance-t használjon (3. függelék).

7. A csontvelő megfelelő működése:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1500/mm3 (nagyobb vagy egyenlő, mint 1,5 x 10^3/ml);
   • 100 000/mm3-nél nagyobb vagy egyenlő vérlemezkék (100 x 10^9/l vagy annál nagyobb);
   • Hemoglobin 10,0 g/dl vagy annál nagyobb.

8. Megfelelő májműködés:

   • Bilirubin a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy annál kisebb, kivéve a Gilbert-szindróma nem konjugált hiperbilirubinémiáját;
   • Alkáli foszfatáz (csontbetegség hiányában), alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 3-szorosánál vagy azzal egyenlő (kisebb vagy egyenlő, ha az alanynak májáttétje van).
9. 50%-nál nagyobb bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) echokardiográfiás vagy többszörös kapuzású felvétel (MUGA) szkenneléskor
10. A férfiak vagy a nők életkora legalább 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.
11. A nőstények nem lehetnek szoptatók vagy terhesek a szűrés vagy a kiindulási állapot idején (amint azt negatív béta-humán koriongonadotropin [béta-hCG] teszt igazolja, legalább 25 NE/L vagy azzal egyenértékű béta-hCG egységekkel). Külön kiindulási értékelésre van szükség, ha negatív szűrési terhességi tesztet kaptak több mint 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Minden nőt fogamzóképesnek kell tekinteni, kivéve, ha posztmenopauzás (legalább 12 hónapos egymást követő amenorrhoeás, a megfelelő korcsoportban, és egyéb ismert vagy gyanított ok nélkül) vagy műtéti úton sterilizálták (azaz kétoldali petevezeték lekötés, teljes méheltávolítás) , vagy kétoldali petefészek-eltávolítás, mindegyik műtéttel az adagolás előtt legalább 1 hónappal). A fogamzóképes korú nők nem élhettek védekezés nélküli szexuális kapcsolatot a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül, és el kell fogadniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. teljes absztinencia, méhen belüli eszköz, kettős korlátos módszer [például óvszer plusz rekeszizom) spermiciddel], fogamzásgátló implantátummal, orális fogamzásgátlóval vagy vazectomizált partnerrel, akinek megerősített azoospermiája van) a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig. Ha jelenleg absztinens, az alanynak bele kell egyeznie a fent leírt kettős korlátos módszer alkalmazásába, ha szexuálisan aktív lesz a vizsgálati időszak alatt vagy a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 30 napig. A hormonális fogamzásgátlót használó nőknek legalább 4 hétig az adagolás előtt stabil adagban kell kapniuk ugyanazt a hormonális fogamzásgátlót, és továbbra is ugyanazt a fogamzásgátlót kell használniuk a vizsgálat alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig.
12. A férfi alanyoknak sikeres vazektómián kellett átesnie (megerősített azoospermia), vagy nekik és női partnerüknek meg kell felelniük a fenti kritériumoknak (azaz nem lehet fogamzóképes, vagy nem alkalmaznak rendkívül hatékony fogamzásgátlást a vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 30 napig).

13. Önkéntes beleegyezés írásos, tájékozott beleegyezés megadására, valamint hajlandóság és képesség a protokoll minden szempontjának betartására.

    Csak a 2. fázisú 1. kohorsz (platinaérzékeny, visszatérő, magas fokú savós petefészekrák) esetében:

14. Szövettanilag igazolt platinaérzékeny visszatérő, magas fokú savós petefészekrák lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, a betegség progressziójával a standard kezelések után. (Kivéve a refrakter/rezisztens platinát, amelyet úgy definiálnak, mint a platinaszint progressziója vagy a platina előtti hat hónapon belüli visszaesés.

15. Legalább egy 1,0 cm-nél nagyobb vagy egyenlő lézió a leghosszabb átmérőben egy nem nyirokcsomó esetében, vagy legalább 1,5 cm a rövid tengely átmérőjében egy nyirokcsomó esetében, amely sorozatosan mérhető a RECIST 1.1 szerint számítógépes módszerrel tomográfia/mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI) vagy fényképezés. Ha csak egy céllézió van, akkor annak leghosszabb átmérője legalább 1,5 cm (nem nyirokcsomó esetén), vagy legalább 1,5 cm a rövid tengely átmérőjében (nyirokcsomó esetén). .

    Csak a 2. fázisú 2. kohorsz (B-sejtes rosszindulatú daganatok) esetében:

16. Olyan alanyok, akiknél a következő kiújult és/vagy refrakter B-sejtes rosszindulatú daganatok valamelyike ​​szenved, és a betegség progressziója három korábbi szisztémás kezelést követően:

    • Köpenysejt, Marginális zóna, Follikuláris, Diffúz nagy B-sejtes, B-sejtes krónikus limfocitás leukémia (B-CLL).
    • ATM-hiányos.

    Csak a 2. fázisú 3. kohorsz (Melanoma) esetében:

17. Hisztopatológiailag igazolt előrehaladott melanoma (kivéve az intraokuláris eredetű melanomát), a betegség progressziójával akár két szisztémás kezelést követően
18. Legalább egy 1,0 cm-nél nagyobb vagy egyenlő lézió a leghosszabb átmérőben egy nem nyirokcsomó esetében, vagy legalább 1,5 cm a rövid tengely átmérőjében egy nyirokcsomó esetében, amely sorozatosan mérhető a RECIST 1.1 szerint számítógépes módszerrel tomográfia/mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI) vagy fényképezés. Ha csak egy céllézió van, akkor annak leghosszabb átmérője legalább 1,5 cm (nem nyirokcsomó esetén), vagy legalább 1,5 cm a rövid tengely átmérőjében (nyirokcsomó esetén). .

19. Korábban nem kapott dakarbazint (DTIC) vagy TMZ-t tartalmazó kezelést

    Csak a 2. fázisú 4. kohorsz (mTNBC) esetében:

20. Szövettanilag igazolt áttétes tripla-negatív emlőrák. Ösztrogénreceptor (ER)-negatív, progeszteronreceptor (PR)-negatív, humán epidermális növekedési faktor 2 (HER2)-negatív (mTNBC), a betegség progressziójával egy standard kezelés után.
21. Legalább egy 1,0 cm-nél nagyobb vagy egyenlő lézió a leghosszabb átmérőben egy nem nyirokcsomó esetében, vagy legalább 1,5 cm a rövid tengely átmérőjében egy nyirokcsomó esetében, amely sorozatosan mérhető a RECIST 1.1 szerint számítógépes módszerrel tomográfia/mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI) vagy fényképezés. Ha csak egy céllézió van, akkor annak leghosszabb átmérője legalább 1,5 cm (nem nyirokcsomó esetén), vagy legalább 1,5 cm a rövid tengely átmérőjében (nyirokcsomó esetén). .
22. Korábban nem kezeltek karboplatinnal és/vagy paklitaxellel.

Kizárási kritériumok:

Minden tantárgy

1. Előzetes E7449 expozíció.
2. Leptomeningeális áttétek vagy agyi metasztázisok (kivéve az 5. beválasztási kritériumot).
3. PARP-gátlóval végzett előzetes kezelés (csak a 2. fázisban).
4. Olyan alanyok, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek vagy erős CYP gátlók vagy induktorok.
5. Az előrehaladott petefészekrákon kívül (csak az 1. kohorsz), az ATM-hiányos B-sejtes rosszindulatú daganatokban (csak a 2. kohorsz), az előrehaladott melanomában (csak a 3. kohorszban) és az mTNBC-ben (csak a 4. kohorszban) szenvedő alanyok kizárásra kerülnek a 2. fázisból. .
6. Azok az alanyok, akik a vizsgálati gyógyszer első dózisát megelőző 4 héten belül bármilyen rákellenes kezelésben vagy bármely vizsgálati szerben részesültek 30 napon belül, vagy akik nem gyógyultak meg a korábbi rákellenes kezeléshez kapcsolódó, 0. vagy 1. fokozatnál nagyobb akut toxicitásból.
7. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül.
8. Képtelenség szájon át szedni gyógyszert, felszívódási zavar vagy bármilyen más kontrollálatlan gyomor-bélrendszeri állapot (pl. hányinger, hasmenés vagy hányás), amely csökkentheti az E7449 biohasznosulását.
9. Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a kórtörténetben a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan artériás magas vérnyomás, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke a vizsgált gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül; vagy orvosi kezelést igénylő szívritmuszavar.
10. A QTc-intervallum megnyúlása 480 msec-nél nagyobbra, ha az elektrolit-egyensúly normális.
11. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
12. Ismert túlérzékenység az E7449 bármely összetevőjével szemben
13. Achlorhydria vagy antacidok, protonpumpa-gátlók vagy egyéb olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy növelik a gyomor pH-ját a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül.

14. Egyéb releváns betegségek vagy kedvezőtlen klinikai állapotok, mint például:

    Jelentős neurológiai (nincs 2. fokozatúnál nagyobb neuropátia) vagy pszichiátriai rendellenességek anamnézisében.

    • Jelentős nem daganatos májbetegség (pl. cirrhosis, aktív krónikus hepatitis).
    • Jelentős, nem daganatos vesebetegség.
    • Immunkompromittált betegek, beleértve a humán immundeficiencia vírussal (HIV) ismerten fertőzött betegeket is.
    • Nem kontrollált endokrin betegségek (pl. diabetes mellitus, hypothyreosis vagy hyperthyreosis, mellékvese-rendellenesség), azaz amelyek az elmúlt hónapban a gyógyszeres kezelésben vagy az elmúlt három hónapban kórházi felvételt igényelnek.
    • Tumor vérzés
15. Bármilyen más súlyos betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen növeli az alanynak ebben a vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot

16. Terhes vagy szoptató nőstények.

    Csak az 1. fázis 2. karjához és a 2. fázis 2. karjához (E7449 TMZ-vel kombinálva):

17. A vizsgált gyógyszerekkel vagy bármely segédanyaggal (E7449 és/vagy TMZ) szembeni ismert intolerancia vagy túlérzékenység csak az 1. fázis 3. és 2. fázis 3. karja esetén (E7449 karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva):
18. Ismert intolerancia vagy túlérzékenységi reakciók E7449-re, karboplatinra vagy más platinatartalmú vegyületekre, paklitaxellel, makrogol-glicerin-ricinoleáttal (poloxil ricinusolaj) vagy bármely segédanyaggal szemben