Открытое многоцентровое исследование фазы 1/2 ингибитора поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP) E7449 в качестве монотерапии у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями или злокачественными новообразованиями B-клеток и в комбинации с темозоломидом (TMZ) или с Карбоплатин и паклитаксел у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

Все предметы:

1. Субъекты с измеримым или неизмеримым заболеванием в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1, Приложение 1) для фазы 1 исследования. (Только субъекты с измеримым заболеванием могут войти в MTD во время расширенной когорты Фазы 1)
2. Гистологически и/или цитологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли или злокачественные новообразования В-клеток, которые прогрессировали после лечения одобренными методами лечения или для которых не существует доступных стандартных методов лечения (Фаза 1).
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 (Приложение 2).
4. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 3 месяцам после начала приема E7449.

5. Субъекты с известными метастазами в головной мозг будут иметь право на участие в следующих условиях (см. Критерий исключения № 2):

   • подверглись полному хирургическому удалению и более 1 месяца после операции не имеют рентгенологических признаков рецидива заболевания головного мозга или
   • перенес стереотаксическую радиохирургию (процедура гамма-ножа) и прошло более 1 месяца после процедуры и без рентгенологических признаков прогрессирования заболевания головного мозга.
   • протекает бессимптомно И
   • прекращение лечения кортикостероидами по крайней мере за 30 дней до C1D1.
6. Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина в сыворотке менее 1,5 x ВГН, или используются единицы СИ или расчетный клиренс креатинина больше или равен 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Приложение 3).

7. Адекватная функция костного мозга:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1500/мм3 (больше или равно 1,5 x 10^3/мл);
   • Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3 (больше или равны 100 x 10^9/л);
   • Гемоглобин больше или равен 10,0 г/дл.

8. Адекватная функция печени:

   • Билирубин меньше или равен 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера;
   • Щелочная фосфатаза (при отсутствии заболевания костей), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равна 3 x ВГН (меньше или равна 5 x ВГН, если у субъекта есть метастазы в печень).
9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 50 % по данным эхокардиографии или сканирования с множественными воротами (MUGA)
10. Возраст мужчин и женщин больше или равен 18 годам на момент информированного согласия.
11. Женщины не должны быть кормящими или беременными во время скрининга или исходного уровня (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-человеческий хорионический гонадотропин [бета-ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами бета-ХГЧ). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (по крайней мере, 12 месяцев подряд аменореи, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (например, двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия). или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы). Женщины детородного возраста не должны были вступать в незащищенные половые контакты в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (например, полное воздержание, внутриматочная спираль, метод двойного барьера [например, презерватив плюс диафрагма со спермицидом], контрацептивного имплантата, перорального контрацептива или иметь вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Если в настоящее время воздерживается, субъект должен согласиться на использование метода двойного барьера, как описано выше, если она станет сексуально активной в течение периода исследования или в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же самый контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
12. Субъекты мужского пола должны иметь успешную вазэктомию (подтвержденная азооспермия) или они и их партнерша должны соответствовать вышеуказанным критериям (т. е. не иметь детородного потенциала или практиковать высокоэффективную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата).

13. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

    Только для когорты 1 фазы 2 (рецидивирующий высокозлокачественный рак яичников, чувствительный к препаратам платины):

14. Гистологически подтвержденный чувствительный к препаратам платины рецидивирующий серозный рак яичников высокой степени злокачественности, местнораспространенный или метастатический, с прогрессированием заболевания после стандартного лечения. (Исключая платинорезистентность/резистентность, определяемую как прогрессирование на платине или рецидив в течение шести месяцев после предшествующей платины.

15. По крайней мере, одно поражение размером больше или равно 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или больше или равно 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием компьютеризированного томография/магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ) или фотография. Если имеется только одно целевое поражение, его диаметр должен быть больше или равен 1,5 см (для нелимфатического узла) или больше или равен 1,5 см по диаметру по короткой оси (для лимфатического узла). .

    Только для когорты 2 фазы 2 (злокачественные новообразования В-клеток):

16. Субъекты с одним из следующих рецидивов и/или рефрактерных В-клеточных злокачественных новообразований с прогрессированием заболевания после трех предшествующих системных схем лечения:

    • Клетки мантии, Маргинальная зона, Фолликулярный, Диффузный крупноклеточный В-клеточный, В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ).
    • Банкомат неисправен.

    Только для когорты 3 фазы 2 (меланома):

17. Гистопатологически подтвержденная запущенная меланома (кроме меланомы внутриглазного происхождения) с прогрессированием заболевания после двух системных схем лечения
18. По крайней мере, одно поражение размером больше или равно 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или больше или равно 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием компьютеризированного томография/магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ) или фотография. Если имеется только одно целевое поражение, его диаметр должен быть больше или равен 1,5 см (для нелимфатического узла) или больше или равен 1,5 см по диаметру по короткой оси (для лимфатического узла). .

19. Нет предыдущего лечения дакарбазином (DTIC) или схемами, содержащими TMZ

    Только для когорты 4 фазы 2 (mTNBC):

20. Гистологически подтвержденный метастатический тройной негативный рак молочной железы. Отрицательный по рецептору эстрогена (ER), отрицательный по рецептору прогестерона (PR), отрицательный по эпидермальному фактору роста 2 (HER2) (mTNBC) с прогрессированием заболевания после одного стандартного лечения.
21. По крайней мере, одно поражение размером больше или равно 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или больше или равно 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием компьютеризированного томография/магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ) или фотография. Если имеется только одно целевое поражение, его диаметр должен быть больше или равен 1,5 см (для нелимфатического узла) или больше или равен 1,5 см по диаметру по короткой оси (для лимфатического узла). .
22. Отсутствие предыдущего лечения карбоплатином и/или паклитакселом.

Критерий исключения:

Все предметы

1. Предварительное воздействие E7449.
2. Лептоменингиальные метастазы или метастазы в головной мозг (за исключением критерия включения № 5).
3. Предварительное лечение ингибитором PARP (только Фаза 2).
4. Субъекты, принимающие лекарства, которые являются либо сильными ингибиторами, либо индукторами CYP.
5. Субъекты с активными злокачественными новообразованиями, отличными от прогрессирующего рака яичников (только группа 1), злокачественных новообразований В-клеток с дефицитом ATM (только группа 2), запущенной меланомы (только группа 3) и mTNBC (только группа 4), будут исключены из фазы 2. .
6. Субъекты, которые получали какое-либо противораковое лечение в течение 4 недель или любой исследуемый агент в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или которые не оправились от какой-либо острой токсичности выше 0 или 1 степени, связанной с предыдущим противораковым лечением.
7. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
8. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошнота, диарея или рвота), которые могут снизить биодоступность E7449.
9. Значительные сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая лечения.
10. Удлинение интервала QTc более чем до 480 мс при нормальном балансе электролитов.
11. Активная инфекция, требующая системной терапии.
12. Известная гиперчувствительность к любому компоненту E7449.
13. Ахлоргидрия или прием антацидов, ингибиторов протонной помпы или других препаратов, повышающих рН желудка, в течение 2 недель до приема исследуемого препарата.

14. Другие соответствующие заболевания или неблагоприятные клинические состояния, такие как:

    В анамнезе серьезные неврологические (нет невропатии выше 2 степени) или психические расстройства.

    • Значительное неопухолевое заболевание печени (например, цирроз, активный хронический гепатит).
    • Значительная неопухолевая болезнь почек.
    • Пациенты с ослабленным иммунитетом, в том числе пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
    • Неконтролируемые эндокринные заболевания (например, сахарный диабет, гипотиреоз или гипертиреоз, нарушение функции надпочечников), т. е. требующие соответствующих изменений в лечении в течение последнего месяца или госпитализации в течение последних трех месяцев.
    • Кровотечение опухоли
15. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием субъекта в этом исследовании.

16. Женщины, которые беременны или кормят грудью.

    Только для фазы 1 Arm 2 и фазы 2 Arm 2 (E7449 в сочетании с TMZ):

17. Известная непереносимость или известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ (E7449 и/или TMZ) Только для фазы 1, группы 3 и фазы 2, группы 3 (E7449 в комбинации с карбоплатином и паклитакселом):
18. Известная непереносимость или известные реакции гиперчувствительности на E7449, карбоплатин или другие соединения, содержащие платину, паклитаксел, макроголглицерола рицинолеат (полоксилкасторовое масло) или любой из вспомогательных веществ