En öppen, multicenter, fas 1/2-studie av poly(ADP-Ribose) Polymeras (PARP)-hämmare E7449 som singelmedel hos patienter med avancerade solida tumörer eller med B-cellsmaligniteter och i kombination med temozolomid (TMZ) eller med Karboplatin och paklitaxel hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

Alla ämnen:

1. Försökspersoner med mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST 1.1, Appendix 1) för fas 1-delen av studien. (Endast försökspersoner med mätbar sjukdom får komma in på MTD under den utökade kohorten av fas 1)
2. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande solida tumörer eller Bcell-maligniteter som har utvecklats efter behandling med godkända terapier eller för vilka det inte finns några standardterapier tillgängliga (Fas 1).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2 (bilaga 2).
4. Förväntad livslängd större än eller lika med 3 månader efter start av E7449.

5. Försökspersoner med kända hjärnmetastaser kommer att vara berättigade under följande villkor (se uteslutningskriterium #2):

   • har genomgått fullständig kirurgisk excision och är mer än 1 månad efter operation utan röntgenbevis på återfall av hjärnsjukdom eller
   • har genomgått stereotaktisk radiokirurgi (gammakniv) och är mer än 1 månad efter ingreppet och utan röntgenbevis på hjärnsjukdomsprogression och
   • är asymtomatisk och
   • avbruten kortikosteroidbehandling minst 30 dagar före C1D1.
6. Tillräcklig njurfunktion definierad som serumkreatinin mindre än 1,5 x ULN, eller använd SI-enheter eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 50 ml/min enligt Cockroft-Gaults formel (bilaga 3).

7. Tillräcklig benmärgsfunktion:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1500/mm3 (större än eller lika med 1,5 x 10^3/mL);
   • Blodplättar större än eller lika med 100 000/mm3 (större än eller lika med 100 x 10^9/L);
   • Hemoglobin större än eller lika med 10,0 g/dL.

8. Tillräcklig leverfunktion:

   • Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x den övre normalgränsen (ULN) förutom okonjugerad hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom;
   • Alkaliskt fosfatas (i frånvaro av bensjukdom), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 3 x ULN (mindre än eller lika med 5 x ULN om patienten har levermetastaser).
9. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) större än 50 % vid ekokardiografi eller MUGA-skanning (multiple-gated acquisition)
10. Män eller kvinnor är äldre än eller lika med 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
11. Kvinnor får inte vara ammande eller gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats genom ett negativt beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]-test med en minsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-hCG). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet. Alla honor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala (minst 12 månader i följd amenorré, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (d.v.s. bilateral tubal ligering, total hysterektomi) eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dosering). Kvinnor i fertil ålder får inte ha haft oskyddat samlag inom 30 dagar innan studiestarten och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. total abstinens, en intrauterin enhet, en dubbelbarriärmetod [som kondom plus diafragma) med spermiedödande medel], ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel, eller ha en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Om patienten för närvarande är abstinent måste försökspersonen gå med på att använda en dubbelbarriärmetod enligt beskrivningen ovan om hon blir sexuellt aktiv under studieperioden eller i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
12. Manliga försökspersoner måste ha genomgått en framgångsrik vasektomi (bekräftad azoospermi) eller så måste de och deras kvinnliga partner uppfylla kriterierna ovan (d.v.s. inte vara i fertil ålder eller utöva mycket effektiv preventivmedel under hela studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits).

13. Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet.

    Endast för Fas 2 Kohort 1 (platinakänslig återkommande höggradig serös äggstockscancer):

14. Histologiskt bekräftad platinakänslig återkommande höggradig serös äggstockscancer lokalt avancerad eller metastaserad med sjukdomsprogression efter standardbehandlingar. (Uteslut platina refraktär/resistent definierad som progression på platina eller återfall inom sex månader efter tidigare platina.

15. Minst en lesion som är större än eller lika med 1,0 cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller större än eller lika med 1,5 cm i den korta axeldiametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1 med hjälp av datoriserad tomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRT) eller fotografering. Om det bara finns en målskada ska den ha en längsta diameter större än eller lika med 1,5 cm (för en icke-lymfkörtel) eller större än eller lika med 1,5 cm i den korta diametern (för en lymfkörtel) .

    Endast för Fas 2 Kohort 2 (B-cellsmaligniteter):

16. Patienter med en av följande återfallande och/eller refraktära B-cellsmaligniteter med sjukdomsprogression efter upp till tre tidigare systemiska behandlingsregimer:

    • Mantelcell, Marginalzon, Follikulär, Diffus stor B-cell, B-cells kronisk lymfatisk leukemi (B-CLL).
    • ATM-brist.

    Endast för fas 2 kohort 3 (melanom):

17. Histopatologiskt bekräftat framskridet melanom (förutom melanom av intraokulärt ursprung) med sjukdomsprogression efter upp till två systemiska behandlingsregimer
18. Minst en lesion som är större än eller lika med 1,0 cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller större än eller lika med 1,5 cm i den korta axeldiametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1 med hjälp av datoriserad tomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRT) eller fotografering. Om det bara finns en målskada ska den ha en längsta diameter större än eller lika med 1,5 cm (för en icke-lymfkörtel) eller större än eller lika med 1,5 cm i den korta diametern (för en lymfkörtel) .

19. Ingen tidigare behandling med dacarbazin (DTIC) eller TMZ-innehållande regimer

    Endast för Fas 2 Cohort 4 (mTNBC):

20. Histologiskt bekräftad metastaserande trippelnegativ bröstcancer. Östrogenreceptor (ER)-negativ, progesteronreceptornegativ (PR)-negativ, human epidermal tillväxtfaktor 2 (HER2)-negativ (mTNBC) med sjukdomsprogression efter en standardbehandling.
21. Minst en lesion som är större än eller lika med 1,0 cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller större än eller lika med 1,5 cm i den korta axeldiametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1 med hjälp av datoriserad tomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRT) eller fotografering. Om det bara finns en målskada ska den ha en längsta diameter större än eller lika med 1,5 cm (för en icke-lymfkörtel) eller större än eller lika med 1,5 cm i den korta diametern (för en lymfkörtel) .
22. Ingen tidigare behandling med karboplatin och/eller paklitaxel.

Exklusions kriterier:

Alla ämnen

1. Tidigare exponering för E7449.
2. Leptomeningeala metastaser eller hjärnmetastaser (förutom för inklusionskriterium #5).
3. Tidigare behandling med en PARP-hämmare (endast fas 2).
4. Försökspersoner som tar mediciner som antingen är starka CYP-hämmare eller inducerare.
5. Försökspersoner med aktiva maligniteter andra än avancerad äggstockscancer (endast kohort 1), ATM-bristande B-cellsmaligniteter (endast kohort 2), avancerad melanom (endast kohort 3) och mTNBC (endast kohort 4), kommer att uteslutas från fas 2 .
6. Försökspersoner som har fått någon anticancerbehandling inom 4 veckor eller något prövningsmedel inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller som inte har återhämtat sig från någon akut toxicitet större än grad 0 eller 1 relaterad till tidigare anticancerbehandling.
7. Större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Oförmåga att ta oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av E7449.
9. Signifikant kardiovaskulär försämring: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, okontrollerad arteriell hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet; eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling.
10. Förlängning av QTc-intervallet till mer än 480 msek när elektrolytbalansen är normal.
11. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
12. Känd överkänslighet mot någon komponent i E7449
13. Aklorhydri eller användning av antacida, protonpumpshämmare eller andra läkemedel som är kända för att höja magsäckens pH inom 2 veckor före studieläkemedlets administrering.

14. Andra relevanta sjukdomar eller ogynnsamma kliniska tillstånd såsom:

    Historik med betydande neurologiska (ingen neuropati större än grad 2) eller psykiatriska störningar.

    • Betydande icke-neoplastisk leversjukdom (t.ex. cirros, aktiv kronisk hepatit).
    • Betydande icke-neoplastisk njursjukdom.
    • Immunförsvagade patienter, inklusive patienter som är kända för att vara infekterade med humant immunbristvirus (HIV).
    • Okontrollerade endokrina sjukdomar (t.ex. diabetes mellitus, hypotyreos eller hypertyreos, binjuresjukdom), dvs som kräver relevanta förändringar i medicinering under den senaste månaden eller sjukhusinläggning under de senaste tre månaderna.
    • Tumörblödning
15. Alla andra allvarliga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, kommer att avsevärt öka risken förknippad med försökspersonens deltagande i denna studie

16. Kvinnor som är gravida eller ammar.

    Endast för fas 1 arm 2 och fas 2 arm 2 (E7449 i kombination med TMZ):

17. Känd intolerans eller känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av hjälpämnena (E7449 och/eller TMZ) Endast för fas 1 arm 3 och fas 2 arm 3 (E7449 i kombination med karboplatin och paklitaxel):
18. Känd intolerans eller kända överkänslighetsreaktioner mot E7449, karboplatin eller andra platinahaltiga föreningar, paklitaxel, makrogolglycerolricinoleat (poloxylricinolja) eller något av hjälpämnena