Otevřená, multicentrická studie fáze 1/2 inhibitoru poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP) E7449 jako samostatného činidla u pacientů s pokročilými solidními nádory nebo s malignitami B-buněk a v kombinaci s temozolomidem (TMZ) nebo s Karboplatina a paklitaxel u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Všechny předměty:

1. Subjekty s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1, Dodatek 1) pro část 1. fáze studie. (Pouze subjekty s měřitelnou chorobou mají povolen vstup na MTD během rozšířené kohorty fáze 1)
2. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický solidní nádor nebo Bcell malignity, které progredovaly po léčbě schválenými terapiemi nebo pro které nejsou dostupné žádné standardní terapie (Fáze 1).
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (příloha 2).
4. Očekávaná délka života větší nebo rovna 3 měsícům po spuštění E7449.

5. Subjekty se známými metastázami v mozku budou způsobilé za následujících podmínek (viz vylučovací kritérium č. 2):

   • podstoupil kompletní chirurgickou excizi a je více než 1 měsíc po operaci bez rentgenového průkazu recidivy onemocnění mozku nebo
   • podstoupil stereotaktickou radiochirurgickou operaci (zákrok gama nožem) a je více než 1 měsíc po zákroku a bez rentgenových důkazů progrese onemocnění mozku A
   • je asymptomatická And
   • přerušila léčbu kortikosteroidy alespoň 30 dní před C1D1.
6. Adekvátní renální funkce definovaná jako sérový kreatinin nižší než 1,5 x ULN nebo použijte jednotky SI nebo vypočtenou clearance kreatininu vyšší nebo rovnou 50 ml/min podle Cockroft-Gaultova vzorce (Příloha 3).

7. Přiměřená funkce kostní dřeně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1500/mm3 (vyšší nebo roven 1,5 x 10^3/ml);
   • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mm3 (větší nebo rovné 100 x 10^9/L);
   • Hemoglobin vyšší nebo rovný 10,0 g/dl.

8. Přiměřená funkce jater:

   • Bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie Gilbertova syndromu;
   • Alkalická fosfatáza (v nepřítomnosti kostního onemocnění), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo rovna 3 x ULN (méně než nebo rovna 5 x ULN, pokud má subjekt jaterní metastázy).
9. Ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší než 50 % při echokardiografii nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
10. Muži nebo ženy jsou v době informovaného souhlasu starší nebo rovnající se 18 letům.
11. Samice nesmějí být při screeningu nebo výchozím stavu kojící nebo březí (jak je doloženo negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG] s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek beta-hCG). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení. Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (nejméně 12 měsíců po sobě jdoucí amenorea, ve vhodné věkové skupině a bez jiné známé nebo předpokládané příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky). Ženy ve fertilním věku nesmějí mít nechráněný pohlavní styk během 30 dnů před vstupem do studia a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná abstinence, nitroděložní tělísko, metoda s dvojitou bariérou [jako je kondom plus bránice se spermicidem], antikoncepční implantát, perorální antikoncepci nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Pokud je v současné době abstinent, musí subjekt souhlasit s použitím metody dvojité bariéry, jak je popsáno výše, pokud se stane sexuálně aktivní během období studie nebo po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dnů po vysazení studovaného léku.
12. Muži musí mít úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie) nebo oni a jejich partnerka musí splňovat výše uvedená kritéria (tj. nesmí otěhotnět nebo používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku).

13. Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu.

    Pouze pro kohortu 1 fáze 2 (recidivující vysoce kvalitní serózní karcinom vaječníků citlivý na platinu):

14. Histologicky potvrzený rekurentní serózní karcinom vaječníků senzitivní na platinu lokálně pokročilý nebo metastatický s progresí onemocnění po standardní léčbě. (Vylučte platinu rezistentní/rezistentní definovanou jako progrese na platinu nebo relaps během šesti měsíců od předchozí platiny.

15. Alespoň jedna léze větší nebo rovna 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo větší než nebo rovna 1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí počítače tomografie/magnetická rezonance (CT/MRI) nebo fotografie. Pokud existuje pouze jedna cílová léze, měla by mít nejdelší průměr větší nebo rovný 1,5 cm (u nelymfatické uzliny) nebo větší nebo rovný 1,5 cm v průměru krátké osy (u lymfatické uzliny) .

    Pouze pro kohortu 2 fáze 2 (malignity B-buněk):

16. Subjekty s jednou z následujících recidivujících a/nebo refrakterních malignit B-buněk s progresí onemocnění po až třech předchozích režimech systémové léčby:

    • Plášťová buňka, okrajová zóna, folikulární, difuzní velká B-buňka, B-buněčná chronická lymfocytární leukémie (B-CLL).
    • ATM-nedostatek.

    Pouze pro kohortu 3 fáze 2 (melanom):

17. Histopatologicky potvrzený pokročilý melanom (kromě melanomu nitroočního původu) s progresí onemocnění až po dvou systémových léčebných režimech
18. Alespoň jedna léze větší nebo rovna 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo větší než nebo rovna 1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí počítače tomografie/magnetická rezonance (CT/MRI) nebo fotografie. Pokud existuje pouze jedna cílová léze, měla by mít nejdelší průměr větší nebo rovný 1,5 cm (u nelymfatické uzliny) nebo větší nebo rovný 1,5 cm v průměru krátké osy (u lymfatické uzliny) .

19. Žádná předchozí léčba dakarbazinem (DTIC) nebo režimy obsahujícími TMZ

    Pouze pro kohortu 4 fáze 2 (mTNBC):

20. Histologicky potvrzený metastatický triple-negativní karcinom prsu. Estrogenový receptor (ER)-negativní, progesteronový receptor (PR)-negativní, lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2)-negativní (mTNBC) s progresí onemocnění po jedné standardní léčbě.
21. Alespoň jedna léze větší nebo rovna 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo větší než nebo rovna 1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí počítače tomografie/magnetická rezonance (CT/MRI) nebo fotografie. Pokud existuje pouze jedna cílová léze, měla by mít nejdelší průměr větší nebo rovný 1,5 cm (u nelymfatické uzliny) nebo větší nebo rovný 1,5 cm v průměru krátké osy (u lymfatické uzliny) .
22. Žádná předchozí léčba karboplatinou a/nebo paklitaxelem.

Kritéria vyloučení:

Všechny předměty

1. Před expozicí E7449.
2. Leptomeningeální metastázy nebo metastázy v mozku (s výjimkou kritéria pro zařazení č. 5).
3. Předchozí léčba inhibitorem PARP (pouze fáze 2).
4. Subjekty užívající léky, které jsou buď silnými inhibitory nebo induktory CYP.
5. Subjekty s aktivními zhoubnými nádory jinými než pokročilým karcinomem vaječníků (pouze kohorta 1), malignitami B-buněk s deficitem ATM (pouze kohorta 2), pokročilým melanomem (pouze kohorta 3) a mTNBC (pouze kohorta 4), budou z fáze 2 vyloučeny .
6. Subjekty, které dostaly jakoukoli protirakovinnou léčbu během 4 týdnů nebo kteroukoli zkoumanou látku během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo kteří se nezotabili z žádné akutní toxicity vyšší než 0. nebo 1. stupně související s předchozí protirakovinnou léčbou.
7. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
8. Neschopnost užívat perorální léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost E7449.
9. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nekontrolovaná arteriální hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku; nebo srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření.
10. Prodloužení intervalu QTc na více než 480 ms, když je rovnováha elektrolytů normální.
11. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
12. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku E7449
13. Achlorhydrie nebo použití antacidů, inhibitorů protonové pumpy nebo jiných léků, o kterých je známo, že zvyšují pH žaludku během 2 týdnů před podáním studovaného léku.

14. Další relevantní onemocnění nebo nepříznivé klinické stavy, jako jsou:

    Anamnéza významných neurologických (žádná neuropatie vyšší než 2. stupně) nebo psychiatrických poruch.

    • Významné nenádorové onemocnění jater (např. cirhóza, aktivní chronická hepatitida).
    • Významné nenádorové onemocnění ledvin.
    • Imunokompromitovaní pacienti, včetně pacientů, o kterých je známo, že jsou infikováni virem lidské imunodeficience (HIV).
    • Nekontrolovaná endokrinní onemocnění (např. diabetes mellitus, hypotyreóza nebo hypertyreóza, porucha nadledvin), tj. vyžadující relevantní změny v medikaci během posledního měsíce nebo přijetí do nemocnice během posledních tří měsíců.
    • Nádorové krvácení
15. Jakékoli jiné závažné onemocnění, které podle úsudku výzkumníka podstatně zvýší riziko spojené s účastí subjektu v této studii

16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

    Pouze pro Phase 1 Arm 2 a Phase 2 Arm 2 (E7449 v kombinaci s TMZ):

17. Známá intolerance nebo známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli pomocnou látku (E7449 a/nebo TMZ) Pouze pro fázi 1, rameno 3 a fázi 2, rameno 3 (E7449 v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem):
18. Známá intolerance nebo známé reakce přecitlivělosti na E7449, karboplatinu nebo jiné sloučeniny obsahující platinu, paklitaxel, makrogolglycerol ricinoleát (poloxyl ricinový olej) nebo kteroukoli pomocnou látku