Et åbent, multicenter, fase 1/2-studie af poly(ADP-Ribose)-polymerase (PARP)-hæmmer E7449 som enkeltstof i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer eller med B-celle-maligniteter og i kombination med temozolomid (TMZ) eller med Carboplatin og Paclitaxel hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

Alle fag:

1. Forsøgspersoner med målbar eller ikke-målbar sygdom efter responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST 1.1, appendiks 1) for fase 1-delen af ​​studiet. (Kun forsøgspersoner med målbar sygdom får lov til at komme ind på MTD under den udvidede kohorte af fase 1)
2. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor- eller Bcell-malignitet, som er udviklet efter behandling med godkendte terapier, eller for hvilke der ikke findes standardterapier (Fase 1).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (bilag 2).
4. Forventet levetid større end eller lig med 3 måneder efter start af E7449.

5. Forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser vil være kvalificerede under følgende betingelser (se ekskluderingskriterium #2):

   • har gennemgået fuldstændig kirurgisk udskæring og er mere end 1 måned efter operationen uden røntgenundersøgelser af tilbagefald af hjernesygdom eller
   • har gennemgået stereotaktisk radiokirurgi (gammakniv-procedure) og er mere end 1 måned efter proceduren og uden radiografisk bevis for udvikling af hjernesygdom og
   • er asymptomatisk og
   • seponeret kortikosteroidbehandling mindst 30 dage før C1D1.
6. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som serumkreatinin mindre end 1,5 x ULN, eller brug SI-enheder eller beregnet kreatininclearance større end eller lig med 50 ml/min i henhold til Cockroft-Gault-formlen (tillæg 3).

7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1500/mm3 (større end eller lig med 1,5 x 10^3/mL);
   • Blodplader større end eller lig med 100.000/mm3 (større end eller lig med 100 x 10^9/L);
   • Hæmoglobin større end eller lig med 10,0 g/dL.

8. Tilstrækkelig leverfunktion:

   • Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN) undtagen ukonjugeret hyperbilirubinæmi af Gilberts syndrom;
   • Alkalisk fosfatase (i fravær af knoglesygdom), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre end eller lig med 3 x ULN (mindre end eller lig med 5 x ULN, hvis patienten har levermetastase).
9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end 50 % ved ekkokardiografi eller MUGA-scanning (multiple-gated acquisition)
10. Mænd eller kvinder er over eller lig med 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
11. Kvinder må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en negativ beta-human choriongonadotropin [beta-hCG]-test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder beta-hCG). En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale (mindst 12 måneder i træk amenorrheic, i den passende aldersgruppe og uden anden kendt eller mistænkt årsag) eller er blevet steriliseret kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alle med operation mindst 1 måned før dosering). Kvinder i den fødedygtige alder må ikke have haft ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. total abstinens, en intrauterin enhed, en dobbeltbarrieremetode [såsom kondom plus mellemgulv med sæddræbende middel], et præventionsimplantat, et oralt præventionsmiddel eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Hvis forsøgspersonen i øjeblikket er afholden, skal forsøgspersonen acceptere at bruge en dobbeltbarrieremetode som beskrevet ovenfor, hvis hun bliver seksuelt aktiv i løbet af undersøgelsesperioden eller i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
12. Mandlige forsøgspersoner skal have haft en vellykket vasektomi (bekræftet azoospermi), eller de og deres kvindelige partner skal opfylde ovenstående kriterier (dvs. ikke være i den fødedygtige alder eller praktisere højeffektiv prævention i hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet).

13. Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen.

    Kun for fase 2 kohorte 1 (platinfølsom tilbagevendende højgradig serøs ovariecancer):

14. Histologisk bekræftet platinfølsom recidiverende højgradig serøs ovariecancer lokalt fremskreden eller metastatisk med sygdomsprogression efter standardbehandlinger. (Ekskluder platin refraktær/resistent defineret som progression på platin eller tilbagefald inden for seks måneder efter tidligere platin.

15. Mindst én læsion på større end eller lig med 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller større end eller lig med 1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknude, som er seriel målbar i henhold til RECIST 1.1 ved hjælp af computerstyret tomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI) eller fotografering. Hvis der kun er én mållæsion, skal den have en længste diameter på mere end eller lig med 1,5 cm (for en ikke-lymfeknude) eller større end eller lig med 1,5 cm i den korte aksediameter (for en lymfeknude) .

    Kun for fase 2 kohorte 2 (B-celle maligniteter):

16. Individer med en af ​​følgende recidiverende og/eller refraktære B-celle maligniteter med sygdomsprogression efter op til tre tidligere systemiske behandlingsregimer:

    • Mantelcelle, Marginal zone, Follikulær, Diffus stor B-celle, B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (B-CLL).
    • ATM-mangelfuld.

    Kun for fase 2 kohorte 3 (melanom):

17. Histopatologisk bekræftet fremskreden melanom (undtagen melanom af intraokulær oprindelse) med sygdomsprogression efter op til to systemiske behandlingsregimer
18. Mindst én læsion på større end eller lig med 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller større end eller lig med 1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknude, som er seriel målbar i henhold til RECIST 1.1 ved hjælp af computerstyret tomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI) eller fotografering. Hvis der kun er én mållæsion, skal den have en længste diameter på mere end eller lig med 1,5 cm (for en ikke-lymfeknude) eller større end eller lig med 1,5 cm i den korte aksediameter (for en lymfeknude) .

19. Ingen tidligere behandling med regimer indeholdende dacarbazin (DTIC) eller TMZ

    Kun for fase 2 kohorte 4 (mTNBC):

20. Histologisk bekræftet metastatisk triple-negativ brystkræft. Østrogenreceptor (ER)-negativ, progesteronreceptor (PR)-negativ, human epidermal vækstfaktor 2 (HER2)-negativ (mTNBC) med sygdomsprogression efter én standardbehandling.
21. Mindst én læsion på større end eller lig med 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller større end eller lig med 1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknude, som er seriel målbar i henhold til RECIST 1.1 ved hjælp af computerstyret tomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI) eller fotografering. Hvis der kun er én mållæsion, skal den have en længste diameter på mere end eller lig med 1,5 cm (for en ikke-lymfeknude) eller større end eller lig med 1,5 cm i den korte aksediameter (for en lymfeknude) .
22. Ingen tidligere behandling med carboplatin og/eller paclitaxel.

Ekskluderingskriterier:

Alle fag

1. Tidligere eksponering for E7449.
2. Leptomeningeale metastaser eller hjernemetastaser (undtagen for inklusionskriterium #5).
3. Forudgående behandling med en PARP-hæmmer (kun fase 2).
4. Personer, der tager medicin, som enten er stærke CYP-hæmmere eller inducere.
5. Forsøgspersoner med andre aktive maligniteter end fremskreden ovariecancer (kun kohorte 1), ATM-deficiente B-celle maligniteter (kun kohorte 2), fremskreden melanom (kun kohorte 3) og mTNBC (kun kohorte 4), vil blive udelukket fra fase 2 .
6. Forsøgspersoner, der har modtaget nogen form for anticancerbehandling inden for 4 uger eller ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig efter nogen akut toksicitet større end grad 0 eller 1 relateret til tidligere anticancerbehandling.
7. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Manglende evne til at tage oral medicin eller malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré eller opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​E7449.
9. Signifikant kardiovaskulær svækkelse: anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrolleret arteriel hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling.
10. Forlængelse af QTc-intervallet til mere end 480 msek, når elektrolytbalancen er normal.
11. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
12. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i E7449
13. Achlorhydria eller brug af antacida, protonpumpehæmmere eller andre lægemidler, der vides at hæve mave-pH inden for 2 uger før studiets lægemiddeladministration.

14. Andre relevante sygdomme eller uønskede kliniske tilstande såsom:

    Anamnese med betydelige neurologiske (ingen neuropati større end grad 2) eller psykiatriske lidelser.

    • Betydelig ikke-neoplastisk leversygdom (f.eks. skrumpelever, aktiv kronisk hepatitis).
    • Betydelig ikke-neoplastisk nyresygdom.
    • Immunkompromitterede patienter, herunder patienter, der vides at være inficeret med humant immundefektvirus (HIV).
    • Ukontrollerede endokrine sygdomme (f.eks. diabetes mellitus, hypothyroidisme eller hyperthyroidisme, binyresygdomme), dvs. kræver relevante ændringer i medicin inden for den sidste måned eller hospitalsindlæggelse inden for de sidste tre måneder.
    • Tumorblødning
15. Enhver anden større sygdom, der efter investigators vurdering vil øge risikoen i forbindelse med forsøgspersonens deltagelse i denne undersøgelse væsentligt

16. Kvinder, der er gravide eller ammer.

    Kun for fase 1 arm 2 og fase 2 arm 2 (E7449 i kombination med TMZ):

17. Kendt intolerance eller kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller et eller flere af hjælpestofferne (E7449 og/eller TMZ) Kun for fase 1 arm 3 og fase 2 arm 3 (E7449 i kombination med carboplatin og paclitaxel):
18. Kendt intolerance eller kendte overfølsomhedsreaktioner over for E7449, carboplatin eller andre platinholdige forbindelser, paclitaxel, macrogolglycerol ricinoleat (poloxyl ricinusolie) eller et eller flere af hjælpestofferne