Une étude ouverte, multicentrique, de phase 1/2 de l'inhibiteur de poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) E7449 en tant qu'agent unique chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées ou de tumeurs malignes à cellules B et en association avec le témozolomide (TMZ) ou avec Carboplatine et Paclitaxel chez les sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

Tous les sujets:

1. Sujets atteints d'une maladie mesurable ou non mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1, annexe 1) pour la phase 1 de l'étude. (Seuls les sujets atteints d'une maladie mesurable sont autorisés à entrer au MTD pendant la cohorte élargie de la phase 1)
2. Tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement et/ou cytologiquement ou tumeurs malignes à cellules B qui ont progressé après un traitement avec des thérapies approuvées ou pour lesquelles il n'existe pas de thérapies standard disponibles (Phase 1).
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (annexe 2).
4. Espérance de vie supérieure ou égale à 3 mois après le début du E7449.

5. Les sujets présentant des métastases cérébrales connues seront éligibles dans les conditions suivantes (voir critère d'exclusion n° 2) :

   • a subi une excision chirurgicale complète et sont plus d'un mois après la chirurgie sans preuve radiographique de récidive de la maladie cérébrale Ou
   • a subi une radiochirurgie stéréotaxique (procédure au couteau gamma) et sont plus d'un mois après la procédure et sans preuve radiographique de la progression de la maladie cérébrale Et
   • est asymptomatique et
   • interrompu la corticothérapie au moins 30 jours avant C1D1.
6. Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique inférieure à 1,5 x LSN, ou utiliser des unités SI ou une clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 50 mL/min selon la formule de Cockroft-Gault (annexe 3).

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm3 (supérieur ou égal à 1,5 x 10^3/mL) ;
   • Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm3 (supérieures ou égales à 100 x 10^9/L) ;
   • Hémoglobine supérieure ou égale à 10,0 g/dL.

8. Fonction hépatique adéquate :

   • Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert ;
   • Phosphatase alcaline (en l'absence de maladie osseuse), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 3 x LSN (inférieure ou égale à 5 x LSN si le sujet présente des métastases hépatiques).
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 50 % à l'échocardiographie ou à l'acquisition multiple (MUGA)
10. Hommes ou femmes âgés d'au moins 18 ans au moment du consentement éclairé.
11. Les femmes ne doivent pas être en lactation ou enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test négatif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG] avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou des unités équivalentes de bêta-hCG). Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude. Toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées (au moins 12 mois consécutifs d'aménorrhée, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée) ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale , ou ovariectomie bilatérale, le tout avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration). Les femmes en âge de procréer ne doivent pas avoir eu de rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, l'abstinence totale, un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière [telle que préservatif plus diaphragme avec spermicide], un implant contraceptif, un contraceptif oral, ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Si actuellement abstinent, le sujet doit accepter d'utiliser une méthode à double barrière comme décrit ci-dessus s'il devient sexuellement actif pendant la période d'étude ou pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
12. Les sujets masculins doivent avoir subi une vasectomie réussie (azoospermie confirmée) ou eux-mêmes et leur partenaire féminine doivent répondre aux critères ci-dessus (c'est-à-dire ne pas être en âge de procréer ou pratiquer une contraception très efficace pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude).

13. Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.

    Pour la cohorte 1 de phase 2 (cancer séreux de l'ovaire de haut grade récurrent sensible au platine) uniquement :

14. Cancer de l'ovaire séreux récurrent de haut grade, sensible au platine, confirmé histologiquement, localement avancé ou métastatique, avec progression de la maladie après les traitements standards. (Exclure les réfractaires/résistants au platine définis comme une progression sous platine ou une rechute dans les six mois suivant le platine précédent.

15. Au moins une lésion supérieure ou égale à 1,0 cm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou supérieure ou égale à 1,5 cm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 à l'aide d'un ordinateur tomographie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM) ou photographie. S'il n'y a qu'une seule lésion cible, elle doit avoir un diamètre le plus long supérieur ou égal à 1,5 cm (pour un ganglion non lymphatique) ou supérieur ou égal à 1,5 cm dans le diamètre du petit axe (pour un ganglion lymphatique) .

    Pour la cohorte 2 de phase 2 (tumeurs malignes à cellules B) uniquement :

16. Sujets atteints de l'une des tumeurs malignes à cellules B récidivantes et/ou réfractaires suivantes avec progression de la maladie après jusqu'à trois schémas thérapeutiques systémiques antérieurs :

    • Cellule du manteau, Zone marginale, Folliculaire, Diffuse à grandes cellules B, Leucémie lymphoïde chronique à cellules B (B-CLL).
    • ATM déficient.

    Pour la Phase 2 Cohorte 3 (Mélanome) uniquement :

17. Mélanome avancé confirmé par histopathologie (à l'exception du mélanome d'origine intraoculaire) avec progression de la maladie après jusqu'à deux schémas thérapeutiques systémiques
18. Au moins une lésion supérieure ou égale à 1,0 cm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou supérieure ou égale à 1,5 cm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 à l'aide d'un ordinateur tomographie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM) ou photographie. S'il n'y a qu'une seule lésion cible, elle doit avoir un diamètre le plus long supérieur ou égal à 1,5 cm (pour un ganglion non lymphatique) ou supérieur ou égal à 1,5 cm dans le diamètre du petit axe (pour un ganglion lymphatique) .

19. Aucun traitement antérieur avec de la dacarbazine (DTIC) ou des régimes contenant du TMZ

    Pour la Phase 2 Cohorte 4 (mTNBC) uniquement :

20. Cancer du sein métastatique triple négatif confirmé histologiquement. Récepteur des œstrogènes (ER) négatif, récepteur de la progestérone (PR) négatif, facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif (mTNBC) avec progression de la maladie après un traitement standard.
21. Au moins une lésion supérieure ou égale à 1,0 cm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou supérieure ou égale à 1,5 cm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 à l'aide d'un ordinateur tomographie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM) ou photographie. S'il n'y a qu'une seule lésion cible, elle doit avoir un diamètre le plus long supérieur ou égal à 1,5 cm (pour un ganglion non lymphatique) ou supérieur ou égal à 1,5 cm dans le diamètre du petit axe (pour un ganglion lymphatique) .
22. Aucun traitement antérieur par carboplatine et/ou paclitaxel.

Critère d'exclusion:

Tous les sujets

1. Exposition préalable au E7449.
2. Métastases leptoméningées ou métastases cérébrales (sauf pour le critère d'inclusion n° 5).
3. Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP (Phase 2 uniquement).
4. Sujets prenant des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP.
5. Les sujets atteints de tumeurs malignes actives autres que le cancer de l'ovaire avancé (cohorte 1 uniquement), les tumeurs malignes à cellules B déficientes en ATM (cohorte 2 uniquement), le mélanome avancé (cohorte 3 uniquement) et le mTNBC (cohorte 4 uniquement) seront exclus de la phase 2 .
6. Sujets qui ont reçu un traitement anticancéreux dans les 4 semaines ou tout agent expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis d'une toxicité aiguë supérieure au grade 0 ou 1 liée à un traitement anticancéreux antérieur.
7. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité du E7449.
9. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical.
10. Allongement de l'intervalle QTc à plus de 480 ms lorsque l'équilibre électrolytique est normal.
11. Infection active nécessitant un traitement systémique.
12. Hypersensibilité connue à l'un des composants du E7449
13. Achlorhydrie ou utilisation d'antiacides, d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments connus pour augmenter le pH gastrique dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude.

14. Autres maladies pertinentes ou conditions cliniques défavorables telles que :

    Antécédents de troubles neurologiques importants (pas de neuropathie supérieure au grade 2) ou de troubles psychiatriques.

    • Maladie hépatique non néoplasique importante (par exemple, cirrhose, hépatite chronique active).
    • Maladie rénale non néoplasique importante.
    • Patients immunodéprimés, y compris les patients connus pour être infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
    • Maladies endocriniennes non contrôlées (par exemple, diabète sucré, hypothyroïdie ou hyperthyroïdie, trouble surrénalien), c'est-à-dire nécessitant des changements pertinents de médication au cours du dernier mois ou une hospitalisation au cours des trois derniers mois.
    • Saignement tumoral
15. Toute autre maladie majeure qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du sujet à cette étude

16. Les femmes enceintes ou qui allaitent.

    Pour Phase 1 Bras 2 et Phase 2 Bras 2 (E7449 en combinaison avec TMZ) uniquement :

17. Intolérance connue ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients (E7449 et/ou TMZ) Pour le bras 3 de phase 1 et le bras 3 de phase 2 (E7449 en association avec le carboplatine et le paclitaxel) uniquement :
18. Intolérance connue ou réactions d'hypersensibilité connues au E7449, au carboplatine ou à d'autres composés contenant du platine, au paclitaxel, au ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin poloxyl) ou à l'un des excipients