乳腺癌的术前放疗和 Veliparib
对乳腺癌新辅助化疗反应不完全的女性的术前 PARPi 和照射 (POPI)
研究人员的主要目标是确定 veliparib 和放疗联合使用时的安全性、耐受性和最大耐受剂量（在 50 - 200mg/BID 剂量范围内）。
研究人员的探索性目标是连续评估细胞凋亡/增殖生物标志物以及基因和蛋白质表达谱与肿瘤对 POPI 反应的相关性。
学习计划：
这将是一项标准的 3+3 剂量发现试验，其中 MTD 将定义为低于在 3-6 名患者中观察到 >1 DLT 的水平的剂量。 在 NAC 之前患有淋巴结阳性疾病和 >1.0 cm 残余乳腺疾病和/或在 NAC 之后具有临床阳性淋巴结疾病的女性将被提供参与本研究的研究阶段。
NAC（Med Onc 的选择）后残留病灶 >1cm 或 +/-LN 的女性将接受术前 Veliparib 和同步全乳和区域淋巴结照射。 四 (4) 个剂量水平的 Veliparib 将通过同时进行的全乳和区域淋巴结照射 (WB/RNI) 进行评估。 Veliparib 的起始剂量将为 50 mg BID，将以 50 mg 的增量增加至最大 200 mg BID，并与 235 cGy QD x 16 同时递送至乳房和 SCV/腋窝。
应计：最多 41 名患者
研究概览
详细说明
新辅助（初级）化疗彻底改变了局部晚期乳腺癌的治疗。 美国的两项大型前瞻性研究表明，NAC 提供了体内化疗敏感性信息，并允许更大比例的女性接受保乳治疗。 此外，重要的是，这两项试验还表明，与未达到 pCR 的女性相比，接受 NAC 治疗的女性中有 20-30% 达到了病理学完全缓解 (pCR)，并且具有更好的无病生存率和总生存率。
不幸的是，接受 NAC 治疗的患者中有 70-80% 没有达到 pCR，并且由于部分反应不足，许多人仍然必须接受乳房切除术。 研究人员试图通过向具有混合反应率的 NAC 添加辐射来提高 pCR 率。 上述研究中不同的 pCR 率可能是由于使用了不同的化疗药物和治疗时间，但也可能代表了这些化疗药物与放疗相结合的疗效限制。 需要的是一种可以增强术前放疗效果的更好的药物。
一种可能增强辐射影响的药物是聚（ADP-核糖）-聚合酶 (PARP) 抑制剂。 PARP 是一种核酶，可识别脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤并促进 DNA 修复。 癌细胞通常缺乏 DNA 修复。 DNA 修复的缺陷使这些癌症更加依赖 PARP。 PARP抑制剂会进一步阻碍癌细胞的DNA修复能力。 因此从理论上讲，当这些治疗方式与 PARP 抑制相结合时，DNA 损伤剂（如放疗和化疗）的疗效应该会得到增强。
事实上，正如预期的那样，PARP 抑制剂 (PARPi)，如 Veliparib，已在临床前研究中显示可增强放疗和化疗对多种恶性肿瘤的影响。 因此，我们假设在 NAC 后有残留病灶的女性中，同时使用维利帕尼和术前乳房照射会导致肿瘤反应率增加。 这种改善的肿瘤反应不仅会提高 BCT 率，而且可能通过提高 pCR 率来提高总体生存率。
然而，在充分检验这一假设之前，必须评估联合放疗和 Veliparib 的安全性。 因此，我们建议对 NAC 反应不完全的女性进行术前 PARPi 和照射 (POPI) 试验。 这将是一项标准的 3+3 剂量发现试验，其中 MTD 将定义为低于在 3-6 名患者中观察到 >1 DLT 的水平的剂量。 在 NAC 之前患有淋巴结阳性疾病和 >1.0 cm 残余乳腺疾病和/或在 NAC 之后具有临床阳性淋巴结疾病的女性将被提供参与本研究。 四 (4) 个剂量水平的 Veliparib 将通过同时进行的全乳和区域淋巴结照射 (WB/RNI) 进行评估。 Veliparib 的起始剂量将为 50 mg BID，将以 50 mg 的增量增加至最大 200 mg BID，并与 235 cGy QD x 16 同时递送至乳房和 SCV/腋窝。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Indiana
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Avon、Indiana、美国、46123
- I U Health West
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Carmel、Indiana、美国、46032
- IU Schwarz Cancer Center
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University Health Methodist Hospital
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Sidney and Lois Eskenazi Hospital
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University Health Melvin and Bren Simon Cancer Center
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Indiana University Health Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
观察纳入标准
- 患者必须是女性且年满 18 岁。
- 患者必须经组织学证实（通过常规 H&E 染色）为乳腺或腋窝淋巴结腺癌。 患有鳞状细胞癌、化生性癌或乳腺肉瘤的患者不符合条件。
- 除非只有一个乳房，否则患者必须在 NAC 之前进行过双侧乳房 X 光检查。
- 患者必须接受肿瘤内科咨询，并被推荐接受 IIB 至 IV 期癌症的新辅助化疗。
- 由于潜在的累积毒性，患者在任何时候都不得因任何原因接受过受累乳房的放射治疗。
用 Veliparib 和放疗治疗的纳入标准
- 患者必须在任何方案治疗（放疗和 veliparib）开始前 2 周内有病史和身体检查。
- 患者必须有 > 1.0 cm 残留的乳腺癌（通过阳性活检）或临床阳性残留淋巴结病。 仅在 POPI 之前允许进行事故乳腺活检，以确认 NAC 后的残留病灶。
血液学：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm3
- 血小板计数 ≥ 100,000/mm3
- 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（如果需要，输血后）
肾功能：
A。肌酐血清 ≤ 2.0 mg/dl 或肌酐清除率 ≥45mL/min
肝功能：
- 胆红素 ≤ 1.5 mg/dL（≤ 3.0 mg/dL 伴有肝转移）
- 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) ≤ 2.5 × ULN（≤ 5.0 × ULN 伴有肝转移）
- 血清谷丙转氨酶 (SGPT) ≤ 2.5 × ULN（肝转移时≤ 5.0 × ULN） ULN = 机构正常范围的正常上限
- 如果计算出的肌酐清除率 < 45 mL/min，则可以进行 24 小时尿液收集以了解肌酐清除率。
- 患有吉尔伯特病的受试者胆红素可能高达 2.5 mg/dL（或 3.0 mg/dL 伴有肝脏（转移））。
- 由于该治疗方案可能对胎儿造成伤害，因此患者不得怀孕。 有生育能力的女性还必须在方案治疗（放疗和维利帕尼）开始前 2 周内进行阴性妊娠试验。
有生育能力的女性必须同意在研究开始前、研究参与期间和方案治疗完成后最多 2 个月内使用充分的避孕措施（以下所列之一）
- 完全戒除性交（至少一个完整的月经周期）
- 输精管结扎的伴侣
- 研究药物给药前至少 3 个月服用激素避孕药（口服、肠胃外或经皮）
- 双屏障方法（避孕套、避孕海绵、隔膜或阴道环，带有杀精子果冻或乳膏）
- 患者不得患有严重的医学或精神疾病，以防止知情同意或遵守治疗。
- 所有患者都必须了解本研究的研究性质，并根据机构和联邦指南给予书面知情同意。
- 根据 ECOG 标准（附录 I），患者的体能状态必须为 0 或 1
同意 B 的排除标准
- < 1.0 cm 且在 NAC 后为 cN0 的女性不符合条件。
- 最后一剂化疗、免疫疗法、生物疗法或研究性疗法在方案疗法（放疗和维利帕尼）之前不到 21 天。 对先前方案的类型或数量没有限制。 POPI 期间允许使用激素疗法和曲妥珠单抗。
- 双膦酸盐、激素修饰疗法和曲妥珠单抗可不受限制地使用。
- 先前给予另一种研究药物和/或先前的抗癌治疗未解决或不稳定的严重毒性。
- 如果是女性，受试者怀孕或哺乳
具有临床意义且不受控制的主要心脏、呼吸系统、肾脏、肝脏、胃肠道、血液系统或神经系统/精神系统疾病或病症，包括但不限于：
- 活动性不受控制的感染
- 有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心律失常
- 任何其他可能加剧潜在毒性、混淆安全评估、需要排除疗法进行管理或限制对研究要求的遵守的疾病状况。 有关纳入个别科目的问题应直接向 PI 提出。
- 无法吞咽和保留口服药物。
- 癫痫病史。
增强 MRI 和 CT 的已知禁忌症，包括但不限于：
- 体内存在金属物体，例如心脏起搏器、植入式心脏除颤器、脑动脉瘤夹、人工耳蜗、眼部异物或弹片。
- 立即或延迟超敏反应的历史或造影剂的其他禁忌症，包括但不限于钆和碘。
- 之前参加过另一项涉及维利帕尼 (ABT-888) 调查的研究，但接受单剂量研究药物除外。
- 出于任何原因，研究者认为受试者不适合接受 veliparib (ABT-888) 和/或乳房照射。
纳入代表性不足的人群所有种族和族裔群体的个人都有资格参加该试验。 概述的临床试验没有年龄或种族偏见。 该试验仅对女性开放。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：干涉
所有受试者都将接受术前新辅助化疗 (NAC)，但只有那些对 NAC 反应不完全的受试者才会接受下面解释的试验的 PARPi 实验部分的治疗。
那些完全缓解的人将按照护理标准进行治疗。
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患者将接受剂量为每次 2.35 Gy 的放射治疗，对乳房和局部淋巴结区域进行 16 次放射治疗，总剂量为 37.5 Gy。
治疗将在周一至周五进行。
放射治疗将从 Veliparib 的第 1 天开始。
切除乳腺癌。
放疗期间每天服用两次药丸，放疗结束后服用一周，共计 29 天。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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POPI 安全性、耐受性和 MTD
大体时间：1年
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确定结合 Veliparib 和放疗时的安全性、耐受性和最大耐受剂量（在 50 - 200 mg/BID 剂量范围内）。
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1年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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生物标志物
大体时间：基线
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析连续评估细胞凋亡/增殖生物标志物
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基线
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生物标志物
大体时间：第一周期（每个周期为29天）
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析连续评估细胞凋亡/增殖生物标志物
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第一周期（每个周期为29天）
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生物标志物
大体时间：周期2（每个周期为29天）
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析连续评估细胞凋亡/增殖生物标志物
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周期2（每个周期为29天）
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生物标志物
大体时间：第三周期（每个周期为29天）
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析连续评估细胞凋亡/增殖生物标志物
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第三周期（每个周期为29天）
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生物标志物
大体时间：辐射后（最多 3 个月后）
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析连续评估细胞凋亡/增殖生物标志物
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辐射后（最多 3 个月后）
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基因和蛋白质表达
大体时间：基线
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析创建与肿瘤对 POPI 反应相关的概况
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基线
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基因和蛋白质表达
大体时间：第一周期（每个周期为29天）
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析创建与肿瘤对 POPI 反应相关的概况
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第一周期（每个周期为29天）
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基因和蛋白质表达
大体时间：周期2（每个周期为29天）
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析创建与肿瘤对 POPI 反应相关的概况
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周期2（每个周期为29天）
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基因和蛋白质表达
大体时间：第三周期（每个周期为29天）
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析创建与肿瘤对 POPI 反应相关的概况
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第三周期（每个周期为29天）
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基因和蛋白质表达
大体时间：辐射后（最多 3 个月后）
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通过免疫组织化学 (IHC)、基因微阵列和蛋白质组学分析创建与肿瘤对 POPI 反应相关的概况
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辐射后（最多 3 个月后）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Richard Zellars, MD、Indiana University School of Medicine, Indiana University Simon Cancer Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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