美沙酮维持患者洛非西定与美沙酮药效学相互作用的主要研究

这将是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次递增剂量研究，以评估洛非西定在 24 名接受美沙酮维持治疗的成人受试者中的安全性、耐受性和心电图效果。 该研究将包括筛查访视、住院治疗访视和随访访视。 受试者将以 3:1 的比例随机分配，接受最多 4 片洛非西定片（0.2 毫克/片）QID 或 4 片匹配安慰剂的片剂 QID。

服用稳定剂量的美沙酮（80 - 120 毫克/天）并且满足纳入和排除标准的受试者将有资格参加该研究。 在筛选访视后的 21 天内，受试者将向住院研究机构报告以开始住院治疗访视，该住院治疗访视将持续约 11 至 21 天。 这次访问将包括住院登记（1 天）、美沙酮基线（1 天）、初始洛非西定滴定（3 至 5 天）、1 或 2 次洛非西定高原（2 至 4 天）、美沙酮减量（2 至 6 天） ) 和美沙酮重新滴定和排放（2 至 4 天）。 受试者在住院治疗就诊期间将进行的步骤顺序将有所不同，具体取决于受试者是否能够在初始洛非西定滴定期间滴定至最高剂量的洛非西定或安慰剂。 洛非西定（或安慰剂）的最高剂量为 4 片 QID（每片 0.2 mg 洛非西定或安慰剂），洛非西定每日总剂量为 16 片（3.2 mg 或安慰剂）。 lofexidine 滴定可能发生的两种情况的图表位于协议正文的图 1 和 2 中。

在美沙酮基线阶段，受试者将在下午 1 点服用单次每日剂量的美沙酮，并接受基线研究评估，包括心电图 (ECG) 监测、美沙酮药代动力学血液采集和阿片类药物戒断评估（临床阿片类药物戒断量表、COWS 和短期阿片类药物戒断）规模，母猪）。 第二天，受试者将进入初始洛非昔定滴定阶段。 受试者将继续使用他们的基线美沙酮剂量。 洛非西定将以 2 片（0.4 mg 或安慰剂）QID 开始，如果受试者耐受，则以单片（0.2 mg 或安慰剂）QID 的每日增量滴定至每日总剂量 0.8 mg QID（或安慰剂）。 洛非西定的剂量将每天增加，除非受试者在任何时候满足方案定义的剂量保持标准（如下所述），这将触发剂量减少至之前的最高耐受剂量（或减少至 1 片剂量，0.2 mg 或安慰剂，如果受试者不能耐受最初的 2 片）。 一旦受试者滴定到最高剂量（即 4 片 QID）或一旦确定了最高耐受剂量，他们将进入为期 2 天的洛非西定平台阶段，在此期间他们将继续接受美沙酮维持剂量。 如果受试者无法滴定至 4 片 QID（0.8 mg 或安慰剂），受试者将继续以相等的增量接受其最高耐受剂量（例如，2 或 3 片 QID，在上午 8 点、下午 1 点、下午 6 点、晚上 11 点）持续这两天的高原。 如果受试者耐受 4 片 QID（0.8 mg 或安慰剂），则在第一天他们将根据正常给药方案接受 4 片 QID（0.8 mg 或安慰剂）。 在第二天，洛非西定给药方案将被修改，受试者接受下午 1 点洛非西定剂量（5 片：1 毫克或安慰剂）增加 1 片（即 0.2 毫克或安慰剂）和 1 片（0.2 毫克或安慰剂）安慰剂）减少随后的洛非西定剂量（3 片：0.6 mg 或安慰剂）与其他 2 剂 4 片（0.8 mg 或安慰剂），总日剂量为 16 片（3.2 mg/天或安慰剂）。 在 Lofexidine Plateau 阶段的第二天，受试者将接受心电图 (ECG) 监测和采血以了解美沙酮和洛非西定的药代动力学。 COWS 和 SOWS 评估将在 Lofexidine Plateau 的两天进行。

在接受全剂量美沙酮的同时滴定至每日剂量为 4 片（0.8 毫克或安慰剂）QID 的受试者将接受 4 天美沙酮剂量减少 50%，同时继续服用每日剂量为 16 片的洛非西定或安慰剂评估洛非西定对美沙酮戒断症状和体征影响的片剂。 以 0.8 mg 洛非西定（或安慰剂）QID 的剂量完成初始洛非西定平台并且在减少美沙酮剂量给药的第四天之前达到 5 或更高的 COWS 的这些受试者可以提前进行美沙酮重新滴定和放电由调查员酌情决定。 如果 COWS 分数在 4 天内未达到 5，则受试者将进行美沙酮重新滴定和放电。

在接受全剂量美沙酮期间无法滴定至最高洛非西定剂量（4 片：0.8 毫克或安慰剂 QID）的受试者将在最多 6 天内将美沙酮剂量减少 50%，同时继续接受其最高耐受剂量来自初始滴定的洛非西定。 在第四天（或由研究者根据戒断反应酌情决定更早），洛非西定滴定将通过添加增量 1 片（0.2 mg 或安慰剂）QID 到先前确定的耐受剂量至最大 4 片（0.8 mg 或安慰剂）QID 来恢复安慰剂） QID 剂量。 在这些随后的滴定尝试期间，洛非西定（或安慰剂）的剂量将从减少的第四天开始每天增加（或根据研究者的判断更早），除非在任何情况下受试者符合方案定义的剂量保持标准（如下所述），这将触发剂量减少到之前的最高耐受剂量，并且需要重复上述洛非西定平台程序，同时将受试者维持在新减少的美沙酮剂量（例如，维持剂量的 50%）。 在 50% 美沙酮减少期间无法滴定到比他们在初始洛非西定滴定期间滴定到的剂量更高的洛非西定剂量的受试者将不会重复洛非西定平台程序。

在美沙酮减量期间（无论是受试者以耐受的 4 片 [0.8 mg 或安慰剂] QID 洛非西定剂量进入实验性 4 天 50% 戒断阶段，还是受试者在美沙酮减量 50% 时继续洛非西定滴定），阿片类药物的 COWS 和 SOWS 评估将执行提款。

完成洛非西定平稳期（必要时重复）和美沙酮减量后，受试者将开始美沙酮重新滴定和放电阶段，在此期间将停用洛非西定或安慰剂，美沙酮将重新滴定至起始剂量（或更高剂量）或根据研究者的判断，相对于基线的较低剂量）。 如有必要，洛非西定可用于治疗戒断症状。 在美沙酮滴定成功并完成研究评估后，受试者将从住院研究门诊出院。

受试者将在出院后 7 天（±2 天）返回研究诊所进行随访，以进行安全随访和不良事件收集。 受试者此时将从研究中出院，除非他们在服用美沙酮后身体状况不稳定。 根据研究者的决定，可以定期对受试者进行医学随访，直到受试者被认为足够稳定，可以出院。

在完成研究之前撤回同意或满足以下任何一项研究终止标准的受试者将被撤回。 研究终止标准将仅适用于给药前读数。 生命体征和 ECG 读数的基线值指的是受试者进入诊所时获得的值。

1. 心血管事件包括：

   1. 收缩压 (SBP) <70 mmHg 且低于基线值 >20%（如果受试者无症状，SBP 终止标准 <70 mmHg）*
   2. 舒张压 (DBP) <40 mmHg 且比基线值低 >20%（如果受试者无症状，DBP 终止标准 <30 mmHg）*
   3. 心率 (HR) <40 bpm 且低于基线值 >20%（如果受试者无症状，HR 终止标准 <30 bpm）*
   4. 男性和女性的 QTc >500 毫秒或高于基线值 >25%*
   5. 女性绝对 QTcF > 500 ms 或男性 > 480 ms，同时平均 QTcF 值从基线值增加 > 60 ms
   6. QTcF 持续增加高于基线 >60 ms 或持续 QTcF≥480 ms 且≤500 ms 且电解质正常
   7. 绝对 QRS > 120 毫秒以及从基线增加 25%
   8. 绝对 PR > 240 毫秒以及从基线增加 25%
   9. 昏厥
   10. 有临床意义的心律失常（包括室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速、二度房室传导阻滞的遥测指示）* *ECG 和生命体征可酌情重复以确认数值并排除无关结果。
2. 被认为与研究药物相关或无关的严重医疗问题。
3. 并发疾病或医疗并发症，根据现场调查员的意见，排除研究药物的安全管理。

在研究终止时，受试者将停止服用洛非西定或安慰剂；但是，他们可能会住院最多 4 天，同时他们的美沙酮维持剂量被重新滴定到研究前的维持剂量。