Hoofdstudie van de farmacodynamische interactie van lofexidine en methadon bij patiënten die met methadon worden behandeld

Dit zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met meerdere oplopende doses zijn om de veiligheid, verdraagbaarheid en elektrocardiografische effecten van lofexidine te beoordelen bij 24 methadon-geconserveerde volwassen proefpersonen. De studie omvat een screeningsbezoek, een intramuraal behandelingsbezoek en een vervolgbezoek. Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 om maximaal 4 tabletten lofexidine (0,2 mg/tablet) QID of 4 tabletten overeenkomend met placebo QID te ontvangen.

Proefpersonen die een stabiele dosis methadon gebruiken (80 - 120 mg/dag) en die voldoen aan de in- en exclusiecriteria, komen in aanmerking voor het onderzoek. Binnen 21 dagen na het screeningsbezoek zullen proefpersonen zich melden bij de intramurale onderzoeksfaciliteit om te beginnen met het intramurale behandelingsbezoek, dat ongeveer 11 tot 21 dagen zal duren. Dit bezoek omvat een klinische check-in (1 dag), methadonbaseline (1 dag), initiële lofexidinetitratie (3 tot 5 dagen), 1 of 2 lofexidineplateaus (2 tot 4 dagen), methadonreductie (2 tot 6 dagen). ) en methadonhertitratie en ontslag (2 tot 4 dagen). De volgorde van de stappen die proefpersonen zullen doorlopen tijdens het intramurale behandelingsbezoek zal variëren, afhankelijk van of proefpersonen in staat zijn om te titreren naar de hoogste dosis lofexidine of placebo tijdens de initiële lofexidine-titratie. De hoogste dosis lofexidine (of placebo) is 4 tabletten QID (0,2 mg lofexidine per tablet of placebo) voor een totale dagelijkse dosis lofexidine van 16 tabletten (3,2 mg of placebo). Diagrammen voor de twee scenario's die kunnen optreden bij titratie met lofexidine bevinden zich in afbeelding 1 en 2 in de hoofdtekst van het protocol.

Tijdens de Methadon Baseline-fase nemen proefpersonen om 13.00 uur een enkele dagelijkse dosis methadon en ondergaan ze basisonderzoeksbeoordelingen, waaronder monitoring van het elektrocardiogram (ECG), bloedafname voor de farmacokinetiek van methadon en beoordelingen van opiaatontwenning (Clinical Opiate Withdrawal Scale, COWS en Short Opiate Withdrawal Scale). Schaal, ZEGT). De volgende dag gaan de proefpersonen verder met de initiële lofexidine-titratiefase. De proefpersonen blijven hun basisdosis methadon gebruiken. Lofexidine wordt gestart met 2 tabletten (0,4 mg of placebo) QID en getitreerd in dagelijkse stappen van een enkele tablet (0,2 mg of placebo) QID tot een totale dagelijkse dosis van 0,8 mg QID (of placebo), indien dit door de proefpersoon wordt verdragen. De doses lofexidine worden dagelijks verhoogd, tenzij de proefpersoon op enig moment voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria voor het vasthouden van de dosis (hieronder beschreven). proefpersonen kunnen de eerste 2 tabletten niet verdragen). Zodra proefpersonen hebben getitreerd naar de hoogste dosis (dwz 4 tabletten QID) of zodra de hoogst getolereerde dosis is bepaald, gaan ze over naar een 2-daagse Lofexidine Plateau-fase waarin ze hun methadon-onderhoudsdosis blijven ontvangen. Als de proefpersoon niet in staat is tot 4 tabletten QID (0,8 mg of placebo) te titreren, zal de proefpersoon zijn hoogst getolereerde dosis in gelijke stappen blijven ontvangen (bijv. 2 of 3 tabletten QID om 8.00 uur, 13.00 uur, 18.00 uur, 23.00 uur) beide dagen van het plateau. Als de proefpersoon 4 tabletten QID (0,8 mg of placebo) verdraagt, krijgt hij op de eerste dag de 4 tabletten QID (0,8 mg of placebo) volgens het normale doseringsschema. Op de tweede dag zal het doseringsschema van lofexidine worden aangepast, waarbij proefpersonen een verhoging van 1 tablet (d.w.z. 0,2 mg of placebo) krijgen van de dosis 13:00 lofexidine (5 tabletten: 1 mg of placebo) en 1 tablet (0,2 mg of placebo). placebo) verlaging van de daaropvolgende dosis lofexidine (3 tabletten: 0,6 mg of placebo) met de andere 2 doses van 4 tabletten (0,8 mg of placebo) voor een totale dagelijkse dosis van 16 tabletten (3,2 mg/dag of placebo). Op de tweede dag van de fase van het Lofexidine-plateau ondergaan proefpersonen elektrocardiogram (ECG)-monitoring en bloedafname voor de farmacokinetiek van methadon en lofexidine. COWS- en SOWS-beoordelingen zullen op beide dagen van het Lofexidine-plateau worden uitgevoerd.

Proefpersonen die worden getitreerd naar een dagelijkse dosis van 4 tabletten (0,8 mg of placebo) QID terwijl ze hun volledige dosis methadon krijgen, ondergaan een 4-daagse methadondosisverlaging van 50% terwijl ze doorgaan met het innemen van lofexidine of placebo met een dagelijkse dosis van 16 tabletten. tabletten om de effecten van lofexidine op tekenen en symptomen van methadonontwenning te evalueren. Deze proefpersonen die het initiële lofexidine-plateau voltooien met een dosis van 0,8 mg lofexidine (of placebo) QID en die een COWS van 5 of hoger bereiken vóór de vierde dag van de toediening van de verlaagde methadondosis, kunnen eerder overgaan tot methadonhertitratie en ontslag ter beoordeling van de onderzoeker. Als de COWS-score niet binnen 4 dagen 5 bereikt, gaat de proefpersoon over tot hertitratie en ontslag van methadon.

Proefpersonen die niet in staat zijn om te titreren naar de hoogste dosis lofexidine (4 tabletten: 0,8 mg of placebo QID) terwijl ze hun volledige dosis methadon krijgen, ondergaan een methadondosisverlaging van 50% gedurende maximaal 6 dagen terwijl ze hun hoogst getolereerde dosis blijven krijgen van lofexidine vanaf de initiële titratie. Op de vierde dag (of eerder naar goeddunken van de onderzoeker op basis van de ontwenningsreactie) wordt de titratie van lofexidine hervat door een QID van 1 tablet (0,2 mg of placebo) toe te voegen aan de eerder vastgestelde getolereerde dosis tot maximaal 4 tabletten (0,8 mg of placebo). placebo) QID-dosis. Tijdens deze opeenvolgende titratiepogingen zullen de doses lofexidine (of placebo) dagelijks toenemen vanaf de vierde dag van de verlaging (of eerder op basis van het oordeel van de onderzoeker), tenzij een proefpersoon in elk geval voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria voor het vasthouden van de dosis (hieronder beschreven). wat een verlaging van de dosis tot de vorige hoogste getolereerde dosis zal veroorzaken en waarvoor de hierboven beschreven Lofexidine Plateau-procedures moeten worden herhaald terwijl de patiënt op zijn onlangs verlaagde methadondosis wordt gehouden (bijv. 50% van zijn onderhoudsdosis). Proefpersonen die niet in staat zijn om tijdens de 50% methadonreductie naar een hogere lofexidinedosis te titreren dan de dosis waarnaar ze tijdens de initiële lofexidinetitratie getitreerd hebben, zullen de Lofexidine Plateau-procedures niet herhalen.

Tijdens methadonreductie (of het nu gaat om proefpersonen die een experimentele 4-daagse 50% ontwenningsfase ingaan bij de getolereerde 4 tabletten [0,8 mg of placebo] QID lofexidinedosis of voor proefpersonen die doorgaan met lofexidinetitratie met 50% methadonreductie), COWS- en SOWS-beoordelingen van opiaat intrekking zal worden uitgevoerd.

Na voltooiing van het lofexidineplateau (indien nodig herhaald) en methadonreductie, beginnen proefpersonen met de methadonhertitratie- en ontladingsfase, waarin lofexidine of placebo wordt stopgezet en methadon opnieuw wordt getitreerd naar de startdosis (of naar een hogere dosis). of een lagere dosis ten opzichte van de uitgangswaarde, zoals medisch geïndiceerd naar goeddunken van de onderzoeker). Lofexidine kan, indien nodig, worden gebruikt om ontwenningsverschijnselen te behandelen. Na succesvolle methadontitratie en voltooiing van studiebeoordelingen, zullen proefpersonen worden ontslagen uit de intramurale onderzoekskliniek.

Proefpersonen zullen 7 dagen (±2 dagen) na ontslag uit de kliniek terugkeren naar de studiekliniek voor een vervolgbezoek voor veiligheidsfollow-up en het verzamelen van bijwerkingen. Proefpersonen zullen op dit moment uit het onderzoek worden ontslagen, tenzij ze medisch onstabiel zijn op hun dosis methadon. Proefpersoon kan met regelmatige tussenpozen medisch worden gevolgd, zoals bepaald door de onderzoeker, totdat de proefpersoon voldoende stabiel wordt geacht voor ontslag uit het onderzoek.

Proefpersonen die hun toestemming intrekken of voldoen aan een van de volgende criteria voor beëindiging van het onderzoek voorafgaand aan de voltooiing van het onderzoek, zullen worden ingetrokken. Criteria voor beëindiging van het onderzoek zijn alleen van toepassing op pre-dosismetingen. Basiswaarden voor vitale functies en ECG-metingen verwijzen naar waarden die zijn verkregen op het moment dat proefpersonen in de kliniek worden opgenomen.

1. Cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder de volgende:

   1. Systolische bloeddruk (SBP) <70 mmHg en >20% onder de basislijnwaarde (indien patiënt asymptomatisch is, SBP-beëindigingscriteria <70 mmHg)*
   2. Diastolische bloeddruk (DBP) <40 mmHg en >20% onder de uitgangswaarde (indien patiënt asymptomatisch is, DBP-beëindigingscriteria <30 mmHg)*
   3. Hartslag (HR) <40 slagen per minuut en >20% onder de basislijnwaarde (indien patiënt asymptomatisch is, HR-beëindigingscriteria <30 slagen per minuut)*
   4. QTc >500 msec of >25% boven de basislijnwaarde voor zowel mannen als vrouwen*
   5. Absolute QTcF>500 ms bij vrouwen of >480 ms bij mannen met een gelijktijdige toename van de gemiddelde QTcF-waarde >60 ms vanaf de uitgangswaarde
   6. Aanhoudende toename in QTcF >60 ms boven baseline of aanhoudende QTcF≥480 ms en ≤500 ms en elektrolyten zijn normaal
   7. Absolute QRS>120 ms samen met een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde
   8. Absolute PR>240 ms samen met een toename van 25% ten opzichte van de basislijn
   9. Syncope
   10. Klinisch significante aritmie (inclusief telemetrische indicatie van ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsade de pointes, 2e graads AV-blok)* *ECG's en vitale functies kunnen indien nodig worden herhaald om waarden te bevestigen en externe resultaten uit te sluiten.
2. Ernstige medische problemen die al dan niet verband houden met de studiemedicatie.
3. Bijkomende ziekte of medische complicaties die, naar de mening van de locatie-onderzoeker, een veilige toediening van studiemedicatie in de weg staan.

Op het moment dat de studie wordt beëindigd, wordt de behandeling met lofexidine of placebo stopgezet; ze kunnen echter maximaal 4 dagen in het ziekenhuis blijven, terwijl hun methadon-onderhoudsdosis opnieuw wordt getitreerd naar hun onderhoudsdosis van vóór de studie.