Étude principale de l'interaction pharmacodynamique de la lofexidine et de la méthadone chez les patients maintenus à la méthadone

Il s'agira d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo à doses multiples croissantes pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et les effets électrocardiographiques de la lofexidine chez 24 sujets adultes maintenus à la méthadone. L'étude comprendra une visite de dépistage, une visite de traitement en hospitalisation et une visite de suivi. Les sujets seront randomisés selon un rapport 3:1 pour recevoir jusqu'à 4 comprimés de lofexidine (0,2 mg/comprimé) QID ou 4 comprimés correspondant au placebo QID.

Les sujets qui reçoivent une dose stable de méthadone (80 à 120 mg/jour) et qui satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion seront éligibles pour l'étude. Dans les 21 jours suivant la visite de dépistage, les sujets se présenteront à l'établissement d'étude pour patients hospitalisés pour commencer la visite de traitement pour patients hospitalisés qui durera environ 11 à 21 jours. Cette visite comprendra un enregistrement en hospitalisation (1 jour), une ligne de base à la méthadone (1 jour), un titrage initial de la lofexidine (3 à 5 jours), 1 ou 2 plateaux de lofexidine (2 à 4 jours), une réduction à la méthadone (2 à 6 jours ) et re-titration et sortie de méthadone (2 à 4 jours). L'ordre des étapes que les sujets suivront au cours de la visite de traitement en hospitalisation variera selon que les sujets sont capables de titrer à la dose la plus élevée de lofexidine ou de placebo pendant la titration initiale de la lofexidine. La dose la plus élevée de lofexidine (ou placebo) sera de 4 comprimés QID (0,2 mg de lofexidine par comprimé ou placebo) pour une dose quotidienne totale de lofexidine de 16 comprimés (3,2 mg ou placebo). Les diagrammes pour les deux scénarios qui peuvent se produire avec le titrage de la lofexidine sont situés dans les figures 1 et 2 dans le corps du protocole.

Au cours de la phase de base de la méthadone, les sujets prendront une dose quotidienne unique de méthadone à 13 h 00 et subiront des évaluations de l'étude de base, notamment une surveillance par électrocardiogramme (ECG), un prélèvement sanguin pour la pharmacocinétique de la méthadone et des évaluations de sevrage des opiacés (échelle clinique de sevrage des opiacés, COWS et Short Opiate Withdrawal). échelle, SOWS). Le lendemain, les sujets passeront à la phase de titrage initial de la lofexidine. Les sujets continueront à utiliser leur dose initiale de méthadone. La lofexidine sera initiée à 2 comprimés (0,4 mg ou placebo) QID et titrée par incréments quotidiens d'un seul comprimé (0,2 mg ou placebo) QID jusqu'à une dose quotidienne totale de 0,8 mg QID (ou placebo), si tolérée par le sujet. Les doses de lofexidine augmenteront quotidiennement à moins qu'à tout moment le sujet ne réponde aux critères de maintien de dose définis par le protocole (décrits ci-dessous), ce qui déclenchera une réduction de la dose à la dose tolérée la plus élevée précédente (ou à la dose de 1 comprimé, 0,2 mg ou placebo, si les sujets ne peuvent pas tolérer les 2 comprimés initiaux). Une fois que les sujets ont atteint la dose la plus élevée (c'est-à-dire 4 comprimés QID) ou une fois que la dose la plus élevée tolérée a été déterminée, ils passeront à une phase de plateau de lofexidine de 2 jours au cours de laquelle ils continueront à recevoir leur dose d'entretien à la méthadone. Si le sujet est incapable de titrer jusqu'à 4 comprimés QID (0,8 mg ou placebo), le sujet continuera à recevoir sa dose maximale tolérée par paliers égaux (par exemple, 2 ou 3 comprimés QID à 8 h, 13 h, 18 h, 23 h) pendant les deux jours du plateau. Si le sujet tolère 4 comprimés QID (0,8 mg ou placebo), le premier jour, il recevra les 4 comprimés QID (0,8 mg ou placebo) selon le schéma posologique normal. Le deuxième jour, le schéma posologique de la lofexidine sera modifié, les sujets recevant une augmentation de 1 comprimé (c.-à-d. 0,2 mg ou placebo) de la dose de 1 PM de lofexidine (5 comprimés : 1 mg ou placebo) et 1 comprimé (0,2 mg ou placebo). placebo) réduction de la dose ultérieure de lofexidine (3 comprimés : 0,6 mg ou placebo) avec les 2 autres doses de 4 comprimés (0,8 mg ou placebo) pour une dose quotidienne totale de 16 comprimés (3,2 mg/jour ou placebo). Le deuxième jour de la phase du plateau de la lofexidine, les sujets subiront une surveillance par électrocardiogramme (ECG) et une collecte de sang pour la pharmacocinétique de la méthadone et de la lofexidine. Les évaluations COWS et SOWS seront effectuées les deux jours du plateau de la lofexidine.

Les sujets qui sont titrés à une dose quotidienne de 4 comprimés (0,8 mg ou placebo) QID tout en recevant leur dose complète de méthadone subiront une réduction de dose de méthadone sur 4 jours de 50 % tout en continuant à prendre de la lofexidine ou un placebo à une dose quotidienne de 16 comprimés pour évaluer les effets de la lofexidine sur les signes et symptômes de sevrage à la méthadone. Ces sujets qui terminent le plateau initial de lofexidine à une dose de 0,8 mg de lofexidine (ou un placebo) QID et qui atteignent un COWS de 5 ou plus avant le quatrième jour de l'administration de la dose réduite de méthadone peuvent procéder tôt à la retitration de la méthadone et à la sortie à la discrétion de l'enquêteur. Si le score COWS n'atteint pas 5 dans les 4 jours, le sujet procédera à un nouveau titrage et à une sortie de méthadone.

Les sujets qui ne peuvent pas titrer à la dose la plus élevée de lofexidine (4 comprimés : 0,8 mg ou placebo QID) tout en recevant leur dose complète de méthadone subiront une réduction de la dose de méthadone de 50 % pendant 6 jours tout en continuant à recevoir leur dose la plus élevée tolérée de lofexidine à partir du titrage initial. Le quatrième jour (ou plus tôt, à la discrétion de l'investigateur en fonction de la réponse au sevrage), la titration de la lofexidine reprendra en ajoutant un comprimé supplémentaire de 1 comprimé (0,2 mg ou placebo) QID à la dose tolérée précédemment établie jusqu'au maximum de 4 comprimés (0,8 mg ou placebo) Dose QID. Au cours de ces tentatives de titration ultérieures, les doses de lofexidine (ou de placebo) augmenteront quotidiennement à partir du quatrième jour de la réduction (ou plus tôt en fonction de la discrétion de l'investigateur) à moins que dans tous les cas, un sujet ne réponde aux critères de maintien de dose définis par le protocole (décrits ci-dessous), ce qui déclenchera une réduction de la dose à la dose tolérée la plus élevée précédente et nécessitera la répétition des procédures du plateau de lofexidine décrites ci-dessus tout en maintenant le sujet sur sa dose de méthadone nouvellement réduite (par exemple, 50 % de sa dose d'entretien). Les sujets qui ne peuvent pas titrer à une dose de lofexidine plus élevée pendant la réduction de 50 % de la méthadone que la dose à laquelle ils ont titré pendant le titrage initial de la lofexidine ne répéteront pas les procédures du plateau de lofexidine.

Pendant la réduction de la méthadone (que ce soit pour les sujets entrant dans une phase expérimentale de sevrage de 4 jours à 50 % à la dose tolérée de 4 comprimés [0,8 mg ou placebo] QID de lofexidine ou pour les sujets poursuivant le titrage de la lofexidine à une réduction de 50 % de la méthadone), les évaluations COWS et SOWS des opiacés le retrait sera effectué.

Après l'achèvement du plateau de lofexidine (répété si nécessaire) et de la réduction de la méthadone, les sujets commenceront la phase de retitration et de sortie de la méthadone au cours de laquelle la lofexidine ou le placebo seront arrêtés et la méthadone sera retitrée à la dose de départ (ou à une dose plus élevée). ou dose inférieure par rapport à la ligne de base comme médicalement indiqué à la discrétion de l'investigateur). La lofexidine peut être utilisée pour traiter les symptômes de sevrage, si nécessaire. Après un titrage réussi de la méthadone et l'achèvement des évaluations de l'étude, les sujets sortiront de la clinique d'étude pour patients hospitalisés.

Les sujets retourneront à la clinique de l'étude pour une visite de suivi 7 jours (± 2 jours) après la sortie de la clinique pour le suivi de la sécurité et la collecte des événements indésirables. Les sujets sortiront de l'étude à ce moment-là, à moins qu'ils ne soient médicalement instables avec leur dose de méthadone. Le sujet peut être suivi médicalement à intervalles réguliers, tel que déterminé par l'investigateur, jusqu'à ce que le sujet soit considéré comme suffisamment stable pour la sortie de l'étude.

Les sujets qui retirent leur consentement ou répondent à l'un des critères de fin d'étude suivants avant la fin de l'étude seront retirés. Les critères de fin d'étude s'appliqueront uniquement aux lectures pré-dose. Les valeurs de base pour les signes vitaux et les lectures ECG se réfèrent aux valeurs obtenues au moment où les sujets sont admis à la clinique.

1. Événements cardiovasculaires, y compris les suivants :

   1. Pression artérielle systolique (PAS) <70 mmHg et >20 % en dessous de la valeur initiale (si le sujet est asymptomatique, critères d'arrêt de la PAS <70 mmHg)*
   2. Pression artérielle diastolique (DBP) <40 mmHg et >20 % en dessous de la valeur initiale (si le sujet est asymptomatique, critères d'arrêt de la DBP <30 mmHg)*
   3. Fréquence cardiaque (FC) < 40 bpm et > 20 % en dessous de la valeur de référence (si le sujet est asymptomatique, critère de terminaison FC < 30 bpm)*
   4. QTc > 500 msec ou > 25 % au-dessus de la valeur initiale pour les hommes et les femmes*
   5. QTcF absolu> 500 ms chez les femmes ou> 480 ms chez les hommes avec une augmentation simultanée de la valeur QTcF moyenne> 60 ms par rapport à la valeur de référence
   6. Augmentation persistante de QTcF> 60 ms au-dessus de la ligne de base ou QTcF persistant ≥ 480 ms et ≤ 500 ms et les électrolytes sont normaux
   7. QRS absolu> 120 ms avec une augmentation de 25% par rapport à la ligne de base
   8. PR absolu> 240 ms avec une augmentation de 25% par rapport à la ligne de base
   9. Syncope
   10. Arythmie cliniquement significative (y compris indication télémétrique de tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes, bloc AV du 2e degré)* *Les ECG et les signes vitaux peuvent être répétés le cas échéant pour confirmer les valeurs et exclure les résultats étrangers.
2. Problèmes médicaux graves que l'on pense être liés ou non aux médicaments à l'étude.
3. Maladie intercurrente ou complications médicales qui, de l'avis de l'investigateur du site, empêchent l'administration sûre des médicaments à l'étude.

Au moment de la fin de l'étude, les sujets seront arrêtés de la lofexidine ou du placebo ; cependant, ils peuvent rester hospitalisés jusqu'à 4 jours pendant que leur dose d'entretien de méthadone est réajustée à leur dose d'entretien d'avant l'étude.