Päätutkimus lofeksidiinin ja metadonin farmakodynaamisista yhteisvaikutuksista metadonia saaneilla potilailla

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu usean nousevan annoksen tutkimus, jossa arvioidaan lofeksidiinin turvallisuutta, siedettävyyttä ja elektrokardiografisia vaikutuksia 24 metadonia saaneella aikuisella henkilöllä. Tutkimus sisältää seulontakäynnin, sairaalahoitokäynnin ja seurantakäynnin. Koehenkilöt satunnaistetaan suhteessa 3:1 saamaan enintään 4 tablettia lofeksidiinia (0,2 mg/tabletti) QID tai 4 tablettia, jotka vastaavat lumelääkettä.

Koehenkilöt, jotka saavat vakaata metadoniannosta (80 - 120 mg/vrk) ja jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, ovat kelvollisia tutkimukseen. Koehenkilöt ilmoittavat 21 päivän kuluessa seulontakäynnistä laitoshoitoon aloittaakseen hoitokäynnin, joka kestää noin 11-21 päivää. Tähän käyntiin sisältyy laitossisäänkirjautuminen (1 päivä), metadonin lähtötaso (1 päivä), lofeksidiinin alustava titraus (3–5 päivää), 1 tai 2 lofeksidiinitasanne (2–4 päivää), metadonin vähentäminen (2–6 päivää). ) ja metadonin uudelleentitraus ja -purkaus (2-4 päivää). Vaiheiden järjestys, jotka koehenkilöt etenevät potilashoitokäynnin aikana, vaihtelee sen mukaan, pystyvätkö tutkittavat titraamaan suurimman lofeksidiini- tai lumelääkkeen annoksen lofeksidiinin alustavan titrauksen aikana. Suurin lofeksidiiniannos (tai lumelääke) on 4 tablettia QID (0,2 mg lofeksidiinia tablettia kohden tai lumelääke), jolloin lofeksidiinin kokonaisannos on 16 tablettia (3,2 mg tai lumelääke). Kaaviot kahdelle skenaariolle, jotka voivat ilmetä lofeksidiinititrauksessa, ovat protokollan rungon kuvissa 1 ja 2.

Metadonin perusvaiheen aikana koehenkilöt ottavat yhden päivittäisen annoksen metadonia kello 13.00 ja niille tehdään lähtötilanteen tutkimusarvioinnit, mukaan lukien EKG-seuranta, verenotto metadonin farmakokinetiikkaa varten ja opiaattien vieroitusarvioinnit (kliininen opiaattien vieroitusaste, COWS ja lyhyt opiaatin vieroitus). Vaaka, emakot). Seuraavana päivänä koehenkilöt jatkavat Lofeksidiinin alkutitrausvaiheeseen. Koehenkilöt jatkavat metadonin perusannoksen käyttöä. Lofeksidiini aloitetaan kahdella tabletilla (0,4 mg tai lumelääke) QID ja titrataan yhden tabletin (0,2 mg tai lumelääke) QID päivittäisissä lisäyksissä 0,8 mg:n päivittäiseen kokonaisannokseen QID (tai lumelääke), jos tutkittava sietää sen. Lofeksidiiniannokset nousevat päivittäin, ellei koehenkilö missään vaiheessa täytä protokollan määrittämiä annoksen pitokriteereitä (kuvattu alla), mikä laukaisee annoksen pienentämisen aikaisempaan korkeimpaan siedettyyn annokseen (tai yhden tabletin annokseen, 0,2 mg:aan tai lumelääkkeeseen, jos koehenkilöt eivät siedä kahta ensimmäistä tablettia). Kun koehenkilöt ovat titrattu korkeimpaan annokseen (eli 4 tablettia QID) tai kun suurin siedetty annos on määritetty, he jatkavat 2 päivän Lofexidine Plateau -vaiheeseen, jonka aikana he jatkavat metadonin ylläpitoannoksensa saamista. Jos tutkittava ei pysty titraamaan korkeintaan 4 tablettia QID (0,8 mg tai lumelääke), hän saa jatkossakin suurimman siedetyn annoksensa tasavälein (esim. 2 tai 3 tablettia QID klo 8, 13, 18, 23) molempina tasangon päivinä. Jos tutkittava sietää 4 tablettia QID (0,8 mg tai lumelääke), hän saa ensimmäisenä päivänä 4 tablettia QID (0,8 mg tai lumelääke) normaalin annostusohjelman mukaisesti. Toisena päivänä lofeksidiinin annostusaikataulua muutetaan siten, että potilaat saavat 1 tabletin (eli 0,2 mg tai lumelääke) lisäyksen 1 PM lofeksidiiniannokseen (5 tablettia: 1 mg tai lumelääke) ja 1 tabletin (0,2 mg tai lumelääke). lumelääke) seuraavan lofeksidiiniannoksen pienentäminen (3 tablettia: 0,6 mg tai lumelääke) kahdella muulla 4 tabletin annoksella (0,8 mg tai lumelääke), jolloin kokonaisvuorokausiannos on 16 tablettia (3,2 mg/vrk tai lumelääke). Lofexidine Plateau -vaiheen toisena päivänä koehenkilöille suoritetaan EKG-seuranta ja verinäyte metadonin ja lofeksidiinin farmakokinetiikkaa varten. LEHMÄT ja emakot tehdään Lofeksidiinitasangon molempina päivinä.

Koehenkilöille, joiden vuorokausiannos on 4 tablettia (0,8 mg tai lumelääke) QID samalla kun he saavat täyden metadoniannoksen, 4 päivän metadonin annosta pienennetään 50 % samalla, kun he jatkavat lofeksidiinin tai lumelääkkeen ottamista vuorokausiannoksella 16 tabletteja arvioimaan lofeksidiinin vaikutuksia metadonin vieroitusoireisiin. Nämä koehenkilöt, jotka suorittavat ensimmäisen lofeksidiinitasanteen annoksella 0,8 mg lofeksidiinia (tai lumelääkettä) QID ja joiden COWS-arvo on 5 tai suurempi ennen pienennetyn metadoniannoksen neljättä antopäivää, voivat siirtyä aikaisin metadonin uudelleentitraukseen ja -purkuun. tutkijan harkinnan mukaan. Jos COWS-pistemäärä ei saavuta 5:tä 4 päivän kuluessa, tutkittava jatkaa metadonin uudelleentitraukseen ja -purkuun.

Koehenkilöille, jotka eivät pysty titraamaan suurinta lofeksidiiniannosta (4 tablettia: 0,8 mg tai lumelääke QID) täysimääräisen metadoniannoksensa aikana, metadonin annosta pienennetään 50 % enintään 6 päivän ajaksi, samalla kun he saavat edelleen suurimman siedetyn annoksensa lofeksidiinia alkuperäisestä titrauksesta. Neljäntenä päivänä (tai aikaisemmin tutkijan harkinnan mukaan vieroitusvasteen perusteella) lofeksidiinititraus jatketaan lisäämällä 1 tabletti (0,2 mg tai lumelääke) QID aiemmin määritettyyn siedettyyn annokseen korkeintaan 4 tablettiin (0,8 mg tai lumelääke). lumelääke) QID-annos. Näiden myöhempien titrausyritysten aikana lofeksidiini- (tai lumelääke)-annokset nousevat päivittäin alkaen pienentämisen neljännestä päivästä (tai aikaisemmin tutkijan harkinnan mukaan), ellei koehenkilö joka tapauksessa täytä tutkimussuunnitelmassa määritellyt annoksen pitämisen kriteerit (kuvattu alla). joka laukaisee annoksen pienentämisen aikaisempaan korkeimpaan siedettyyn annokseen ja vaatii yllä kuvattujen Lofexidine Plateau -toimenpiteiden toistamista samalla, kun kohde pidetään äskettäin pienennetyssä metadoniannoksessa (esim. 50 % ylläpitoannoksestaan). Potilaat, jotka eivät pysty titraamaan suuremmalle lofeksidiiniannokselle 50 %:n metadonin vähentämisen aikana kuin annosta, johon he titrasivat ensimmäisen lofeksidiinititrauksen aikana, eivät toista Lofexidine Plateau -toimenpiteitä.

Metadonin vähentämisen aikana (joko koehenkilöille, jotka ovat siirtymässä kokeelliseen 4 päivän 50 % vieroitusvaiheeseen siedetyllä 4 tabletin [0,8 mg tai lumelääke] QID lofeksidiiniannoksella tai koehenkilöillä, jotka jatkavat lofeksidiinin titrausta 50 % metadonin vähentämisellä), COWS- ja SOWS-arvioinnit opiaattien nosto suoritetaan.

Lofeksidiinitasangon (toistetaan tarpeen mukaan) ja metadonin vähentämisen jälkeen koehenkilöt aloittavat metadonin uudelleentitraus- ja purkuvaiheen, jonka aikana lofeksidiini tai lumelääke lopetetaan ja metadoni titrataan uudelleen aloitusannokseen (tai suurempaan). tai pienempi annos verrattuna lähtötilanteeseen lääketieteellisesti osoitetun tutkijan harkinnan mukaan). Lofeksidiinia voidaan käyttää vieroitusoireiden hoitoon tarvittaessa. Onnistuneen metadonititrauksen ja tutkimusarviointien valmistumisen jälkeen koehenkilöt kotiutetaan sairaalasta.

Koehenkilöt palaavat tutkimusklinikalle seurantakäynnille 7 päivää (± 2 päivää) klinikalta kotiuttamisen jälkeen turvallisuusseurantaa ja haittatapahtumien keräämistä varten. Koehenkilöt poistetaan tutkimuksesta tällä hetkellä, elleivät he ole lääketieteellisesti epävakaita metadoniannoksensa suhteen. Koehenkilöä voidaan seurata lääketieteellisesti säännöllisin väliajoin tutkijan määrittelemällä tavalla, kunnes koehenkilön katsotaan olevan riittävän vakaa tutkimusta varten.

Koehenkilöt, jotka peruuttavat suostumuksensa tai täyttävät jonkin seuraavista tutkimuksen lopetuskriteereistä ennen tutkimuksen loppuun saattamista, peruutetaan. Tutkimuksen lopetuskriteerit koskevat vain annosta edeltäviä lukemia. Elintoimintojen ja EKG-lukemien perusarvot viittaavat arvoihin, jotka on saatu koehenkilöiden saapuessa klinikalle.

1. Kardiovaskulaariset tapahtumat mukaan lukien seuraavat:

   1. Systolinen verenpaine (SBP) <70 mmHg ja >20 % alle perusarvon (jos koehenkilö on oireeton, verenpaineen lopetuskriteerit <70 mmHg)*
   2. Diastolinen verenpaine (DBP) <40 mmHg ja >20 % alle lähtötason (jos koehenkilö on oireeton, DBP:n lopetuskriteerit <30 mmHg)*
   3. Syke (HR) <40 lyöntiä minuutissa ja >20 % perusarvon alapuolella (jos koehenkilö on oireeton, sykkeen lopetuskriteerit <30 lyöntiä minuutissa)*
   4. QTc >500 ms tai >25 % perusarvon yläpuolella sekä miehillä että naisilla*
   5. Absoluuttinen QTcF > 500 ms naisilla tai > 480 ms miehillä ja samanaikaisesti keskimääräisen QTcF-arvon nousu > 60 ms perusarvosta
   6. Jatkuva QTcF:n nousu >60 ms lähtötason yläpuolella tai jatkuva QTcF≥480 ms ja ≤500 ms ja elektrolyytit ovat normaaleja
   7. Absoluuttinen QRS > 120 ms sekä 25 % lisäys lähtötasosta
   8. Absoluuttinen PR>240 ms sekä 25 % lisäys lähtötasosta
   9. Pyörtyminen
   10. Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö (mukaan lukien kammion takykardian, kammiovärinän, Torsade de Pointesin, 2. asteen AV-katkos)* *EKG:t ja elintoiminnot voidaan toistaa tarpeen mukaan arvojen vahvistamiseksi ja vieraiden tulosten poissulkemiseksi.
2. Vakavia lääketieteellisiä ongelmia, joiden uskotaan liittyvän tutkimuslääkkeisiin tai eivät liity niihin.
3. Väliaikainen sairaus tai lääketieteelliset komplikaatiot, jotka tutkijan näkemyksen mukaan estävät tutkimuslääkkeiden turvallisen annon.

Kun tutkimus lopetetaan, koehenkilöt lopettavat lofeksidiinin tai lumelääkkeen; He voivat kuitenkin olla sairaalahoidossa jopa 4 päivää, kun heidän metadonin ylläpitoannos titrataan uudelleen heidän tutkimusta edeltävään ylläpitoannokseen.