A lofexidin és a metadon farmakodinámiás kölcsönhatásainak fő vizsgálata metadonnal kezelt betegeknél

Ez egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, többszörös növekvő dózisú vizsgálat lesz a lofexidin biztonságosságának, tolerálhatóságának és elektrokardiográfiás hatásainak felmérésére 24 metadonnal kezelt felnőtt alanyon. A tanulmány egy szűrővizsgálatot, egy fekvőbeteg-kezelési látogatást és egy nyomon követési látogatást tartalmaz. Az alanyokat 3:1 arányban randomizálják, hogy legfeljebb 4 tabletta lofexidint (0,2 mg/tabletta) kapjanak QID-ben vagy 4 tablettát, amely megfelel a placebó QID-nek.

Azok az alanyok, akik stabil dózisú metadont (80-120 mg/nap) szednek, és megfelelnek a felvételi és kizárási kritériumoknak, jogosultak a vizsgálatra. A szűrési látogatást követő 21 napon belül az alanyok jelentkeznek a fekvőbeteg-vizsgálati intézményben, hogy megkezdjék a fekvőbeteg-kezelési látogatást, amely körülbelül 11-21 napig tart. Ez a látogatás magában foglal egy fekvőbeteg-bejelentkezést (1 nap), a metadon kiindulási állapotot (1 nap), a kezdeti lofexidin titrálást (3-5 nap), 1 vagy 2 lofexidin-fennsíkot (2-4 nap), a metadon csökkentését (2-6 nap). ) és a metadon újratitrálása és leürítése (2-4 nap). Azon lépések sorrendje, amelyeket az alanyok a fekvőbeteg-kezelési vizit során végig kell vinni, attól függően változnak, hogy az alanyok képesek-e a legmagasabb lofexidin- vagy placebo-dózisra titrálni a kezdeti lofexidin-titrálás során. A lofexidin (vagy placebo) legnagyobb adagja 4 tabletta QID (0,2 mg lofexidin tablettánként vagy placebo), a teljes napi lofexidin adag 16 tabletta (3,2 mg vagy placebo). A lofexidin titrálásakor előforduló két forgatókönyv diagramja az 1. és 2. ábrán található a protokoll törzsében.

A metadon alapfázisban az alanyok napi egyszeri adag metadont 13 órakor vesznek be, és kiindulási vizsgálati értékeléseken vesznek részt, beleértve az elektrokardiogram (EKG) monitorozását, a metadon farmakokinetikáját vizsgáló vérvételt és az opiát megvonási vizsgálatokat (klinikai opiátmegvonási skála, COWS és rövid opiátmegvonás). Mérleg, kocák). A következő napon az alanyok a kezdeti lofexidin titrálási fázisba lépnek. Az alanyok továbbra is a kiindulási metadondózisukat használják. A lofexidint 2 tablettával (0,4 mg vagy placebo) kell kezdeni QID-vel, és napi egy tablettával (0,2 mg vagy placebóval) napi 0,8 mg-os QID-re (vagy placebóra) titrálják, ha az alany tolerálja. A lofexidin adagja naponta emelkedik, kivéve, ha az alany bármely ponton megfelel a protokollban meghatározott dózistartási kritériumoknak (lásd alább), ami a dózis csökkentését váltja ki a korábbi legmagasabb tolerált dózisra (vagy az 1 tabletta adagra, 0,2 mg-ra vagy placebóra, ha az alanyok nem tolerálják a kezdeti 2 tablettát). Miután az alanyok a legmagasabb dózisra (azaz 4 tabletta QID) titráltak, vagy a legmagasabb tolerálható dózist meghatározták, a 2 napos Lofexidine Plateau fázisba lépnek, amely során továbbra is megkapják a metadon fenntartó adagját. Ha az alany nem tud titrálni legfeljebb 4 tablettát QID (0,8 mg vagy placebo), az alany továbbra is a legmagasabb tolerált adagot kapja egyenlő lépésekben (pl. 2 vagy 3 tabletta QID reggel 8:00, 13:00, 18:00, 23:00-kor). a fennsík mindkét napján. Ha az alany 4 tablettát QID (0,8 mg vagy placebót) tolerál, az első napon a szokásos adagolási rend szerint 4 tablettát (0,8 mg vagy placebót) kap. A második napon a lofexidin adagolási rendjét módosítják: az alanyok 1 tablettával (azaz 0,2 mg-mal vagy placebóval) emelik az 1 PM lofexidin adagját (5 tabletta: 1 mg vagy placebo) és 1 tablettát (0,2 mg vagy placebo). placebo) a következő lofexidin adag (3 tabletta: 0,6 mg vagy placebo) csökkentése a másik 2 adag 4 tablettával (0,8 mg vagy placebo), így a teljes napi adag 16 tabletta (3,2 mg/nap vagy placebo). A Lofexidine Plateau fázis második napján az alanyok elektrokardiogram (EKG) monitorozáson és vérvételen mennek keresztül a metadon és a lofexidin farmakokinetikája szempontjából. A TEHENEK és KOCÁK felmérését a Lofexidin-fennsík mindkét napján elvégzik.

Azoknál az alanyoknál, akiknél a napi 4 tabletta (0,8 mg vagy placebo) QID adagot titrálnak, miközben megkapják a teljes metadondózist, 4 napos metadon adagot 50%-kal csökkentenek, miközben folytatják a lofexidin vagy placebo napi 16-os adagját. tabletták a lofexidin metadon elvonási jelekre és tünetekre gyakorolt ​​hatásának értékelésére. Azok az alanyok, akik a kezdeti Lofexidin Plateau-t 0,8 mg lofexidin (vagy placebo) QID dózissal fejezték be, és akiknél a COWS 5 vagy annál nagyobb a csökkentett metadon dózis beadása negyedik napja előtt, korán megkezdhetik a metadon újratitrálását és elengedését. a nyomozó belátása szerint. Ha a COWS-pontszám 4 napon belül nem éri el az 5-öt, az alany folytatja a metadon újratitrálását és kiürítését.

Azok az alanyok, akik nem képesek a legnagyobb lofexidin adagot (4 tabletta: 0,8 mg vagy placebo QID) betitrálni, miközben megkapják a teljes metadondózist, 50%-kal csökkentik a metadon dózisát legfeljebb 6 napig, miközben továbbra is a legmagasabb tolerált dózist kapják. lofexidint a kezdeti titrálástól. A negyedik napon (vagy korábban a vizsgáló döntése alapján, a megvonási válasz alapján) a lofexidin titrálása folytatódik úgy, hogy a korábban megállapított tolerált dózishoz 1 tablettát (0,2 mg vagy placebo) adnak a maximálisan 4 tablettáig (0,8 mg vagy placebo). placebo) QID adag. Az ezt követő titrálási kísérletek során a lofexidin (vagy placebo) adagja naponta emelkedik a csökkentés negyedik napjától (vagy korábban a vizsgáló döntése alapján), kivéve, ha az alany bármilyen esetben megfelel a protokollban meghatározott dózis-tartási kritériumoknak (lásd alább), ami a dózis csökkentését váltja ki a korábbi legmagasabb tolerált dózisra, és meg kell ismételni a fent leírt Lofexidine Plateau eljárásokat, miközben az alany az újonnan csökkentett metadon dózisban marad (pl. a fenntartó dózis 50%-a). Azok az alanyok, akik nem képesek magasabb lofexidin adagra titrálni az 50%-os metadoncsökkentés során, mint a kezdeti lofexidin-titrálás során, nem ismétlik meg a Lofexidine Plateau eljárásokat.

A metadoncsökkentés során (akár azoknál az alanyoknál, akik kísérleti 4 napos 50%-os megvonási fázisba lépnek a tolerálható 4 tabletta [0,8 mg vagy placebo] QID lofexidin dózis mellett, vagy olyan alanyok esetében, akik a lofexidin titrálását 50%-os metadoncsökkentés mellett folytatják), a COWS és SOWS opiát értékelése kivonásra kerül sor.

A Lofexidine Plateau (szükség szerint megismételve) és a metadoncsökkentés befejezését követően az alanyok megkezdik a metadon újratitrálási és kiürítési fázisát, amelynek során a lofexidin vagy a placebo adását abbahagyják, és a metadont a kezdő dózisra (vagy magasabbra) állítják be. vagy alacsonyabb dózis a kiindulási értékhez képest, a vizsgáló döntése alapján orvosilag indokolt). A lofexidin szükség esetén alkalmazható az elvonási tünetek kezelésére. A sikeres metadontitrálást és a vizsgálati értékelések befejezését követően az alanyokat elbocsátják a fekvőbeteg vizsgálati klinikáról.

Az alanyok a klinikáról való távozás után 7 nappal (± 2 nappal) visszatérnek a vizsgálati klinikára egy utóellenőrző látogatásra a biztonsági nyomon követés és a nemkívánatos események összegyűjtése céljából. Az alanyokat ebben az időben ki kell zárni a vizsgálatból, hacsak nem orvosilag instabil a metadon adagja. Az alany a vizsgáló által meghatározott rendszeres időközönként orvosi megfigyelés alatt tartható mindaddig, amíg az alany kellően stabilnak nem tekinthető a vizsgálatból való kilépéshez.

Azokat az alanyokat, akik a vizsgálat befejezése előtt visszavonják a hozzájárulásukat, vagy megfelelnek az alábbi vizsgálat befejezési kritériumainak valamelyikének, visszavonásra kerülnek. A vizsgálat befejezésének kritériumai csak az adagolás előtti leolvasásokra vonatkoznak. Az életjelek és az EKG-leolvasások alapértékei azokra az értékekre vonatkoznak, amelyeket akkor kaptak, amikor az alanyok bekerültek a klinikára.

1. Szív- és érrendszeri események, beleértve a következőket:

   1. A szisztolés vérnyomás (SBP) <70 Hgmm és >20%-kal a kiindulási érték alatt (ha az alany tünetmentes, az SBP befejezési kritériuma <70 Hgmm)*
   2. Diasztolés vérnyomás (DBP) <40 Hgmm és több mint 20%-kal a kiindulási érték alatt (ha az alany tünetmentes, a DBP befejezési kritériuma <30 Hgmm)*
   3. Pulzusszám (HR) <40 bpm és >20%-kal a kiindulási érték alatt (ha az alany tünetmentes, a pulzusszám befejezési kritériuma <30 ütés/perc)*
   4. QTc >500 msec vagy >25%-kal a kiindulási érték felett férfiaknál és nőknél egyaránt*
   5. Abszolút QTcF > 500 ms nőknél vagy > 480 ms férfiaknál, az átlagos QTcF érték egyidejű növekedése > 60 ms a kiindulási értékhez képest
   6. A QTcF tartós emelkedése >60 ms a kiindulási értékhez képest vagy tartós QTcF≥480 ms és ≤500 ms és az elektrolitok normálisak
   7. Abszolút QRS>120 ms, 25%-os növekedéssel az alapvonalhoz képest
   8. Abszolút PR>240 ms, 25%-os növekedéssel az alapvonalhoz képest
   9. ájulás
   10. Klinikailag jelentős aritmia (beleértve a kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, Torsade de Pointes, 2. fokú AV-blokk telemetriás jelzését)* *Az EKG-k és a vitális jelek szükség szerint megismételhetők az értékek megerősítése és a külső eredmények kizárása érdekében.
2. Súlyos egészségügyi problémák, amelyekről úgy gondolják, hogy kapcsolatban állnak a vizsgálati gyógyszerekkel.
3. Egyidejű betegségek vagy orvosi szövődmények, amelyek a helyszíni kutató véleménye szerint kizárják a vizsgálati gyógyszerek biztonságos alkalmazását.

A vizsgálat befejezésekor az alanyokat abba kell hagyni a lofexidin vagy a placebo kezelésével; azonban akár 4 napig is fekvőbeteg maradhatnak, miközben a metadon fenntartó adagjukat a vizsgálat előtti fenntartó dózisukra állítják.