Badanie główne interakcji farmakodynamicznych lofeksydyny i metadonu u pacjentów leczonych metadonem

Będzie to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z wielokrotnymi rosnącymi dawkami, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i skutków elektrokardiograficznych lofeksydyny u 24 dorosłych pacjentów leczonych metadonem. Badanie obejmuje wizytę przesiewową, wizytę w leczeniu szpitalnym i wizytę kontrolną. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 3:1, aby otrzymać do 4 tabletek lofeksydyny (0,2 mg/tabletkę) QID lub 4 tabletki odpowiadające placebo QID.

Pacjenci, którzy otrzymują stabilną dawkę metadonu (80-120 mg/dzień) i którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia, będą kwalifikować się do badania. W ciągu 21 dni od wizyty przesiewowej badani zgłoszą się do stacjonarnej placówki badawczej, aby rozpocząć wizytę leczniczą w szpitalu, która potrwa od około 11 do 21 dni. Wizyta ta obejmuje wizytę w szpitalu (1 dzień), linię podstawową metadonu (1 dzień), wstępne miareczkowanie lofeksydyny (3 do 5 dni), 1 lub 2 płaskowyże lofeksydyny (2 do 4 dni), redukcję metadonu (2 do 6 dni) ) oraz ponowne miareczkowanie i wypis metadonu (od 2 do 4 dni). Kolejność etapów, przez które pacjenci będą przechodzić podczas wizyty w ramach leczenia szpitalnego, będzie się różnić w zależności od tego, czy pacjenci będą w stanie dostosować dawkę do najwyższej dawki lofeksydyny lub placebo podczas początkowego dostosowywania dawki lofeksydyny. Największa dawka lofeksydyny (lub placebo) to 4 tabletki QID (0,2 mg lofeksydyny na tabletkę lub placebo), co daje całkowitą dzienną dawkę lofeksydyny wynoszącą 16 tabletek (3,2 mg lub placebo). Diagramy przedstawiające dwa scenariusze, które mogą wystąpić podczas miareczkowania lofeksydyny, znajdują się na Rycinach 1 i 2 w treści protokołu.

Podczas fazy początkowej metadonu pacjenci przyjmą pojedynczą dzienną dawkę metadonu o godzinie 13:00 i zostaną poddani ocenie badania podstawowego, w tym monitorowaniu elektrokardiogramu (EKG), pobraniu krwi w celu określenia farmakokinetyki metadonu oraz ocenom odstawienia opiatów (Kliniczna skala odstawienia opiatów, krowy i krótkie odstawienie opiatów Skala, SOWS). Następnego dnia badani przejdą do fazy wstępnego miareczkowania lofeksydyny. Pacjenci będą nadal stosować wyjściową dawkę metadonu. Podawanie lofeksydyny rozpocznie się od 2 tabletek (0,4 mg lub placebo) QID i stopniowo zwiększać dawkę o jedną tabletkę (0,2 mg lub placebo) QID do całkowitej dawki dziennej 0,8 mg QID (lub placebo), jeśli jest tolerowana przez pacjenta. Dawki lofeksydyny będą zwiększać się codziennie, chyba że w dowolnym momencie pacjent spełni określone w protokole kryteria wstrzymania dawki (opisane poniżej), co spowoduje zmniejszenie dawki do poprzednio najwyższej tolerowanej dawki (lub do dawki 1 tabletki, 0,2 mg lub placebo, jeśli pacjenci nie tolerują pierwszych 2 tabletek). Po dostosowaniu dawki do najwyższej dawki (tj. 4 tabletki QID) lub po ustaleniu najwyższej tolerowanej dawki, pacjenci przejdą do 2-dniowej fazy plateau lofeksydyny, podczas której będą nadal otrzymywać dawkę podtrzymującą metadonu. Jeśli pacjent nie jest w stanie zwiększyć dawki do 4 tabletek QID (0,8 mg lub placebo), pacjent będzie nadal otrzymywał najwyższą tolerowaną dawkę w równych przyrostach (np. 2 lub 3 tabletki QID o 8 rano, 13:00, 18:00, 23:00) przez oba dni płaskowyżu. Jeśli osobnik toleruje 4 tabletki QID (0,8 mg lub placebo), pierwszego dnia otrzyma 4 tabletki QID (0,8 mg lub placebo) zgodnie z normalnym schematem dawkowania. Drugiego dnia schemat dawkowania lofeksydyny zostanie zmodyfikowany tak, aby pacjenci otrzymywali 1 tabletkę (tj. 0,2 mg lub placebo) zwiększoną dawkę lofeksydyny o godzinie 1 po południu (5 tabletek: 1 mg lub placebo) zmniejszenie kolejnej dawki lofeksydyny (3 tabletki: 0,6 mg lub placebo) z pozostałymi 2 dawkami po 4 tabletki (0,8 mg lub placebo), co daje całkowitą dawkę dobową 16 tabletek (3,2 mg/dobę lub placebo). Drugiego dnia fazy plateau lofeksydyny pacjenci zostaną poddani monitorowaniu elektrokardiogramu (EKG) i pobraniu krwi w celu określenia farmakokinetyki metadonu i lofeksydyny. Ocena KRÓW i SOWS zostanie przeprowadzona w oba dni płaskowyżu Lofeksydyny.

Pacjenci, u których dawka dobowa wynosiła 4 tabletki (0,8 mg lub placebo) QID podczas przyjmowania pełnej dawki metadonu, zostaną poddani 4-dniowej redukcji dawki metadonu o 50% podczas dalszego przyjmowania lofeksydyny lub placebo w dziennej dawce 16 tabletek w celu oceny wpływu lofeksydyny na objawy przedmiotowe i podmiotowe odstawienia metadonu. Ci pacjenci, którzy osiągnęli początkowe plateau lofeksydyny przy dawce 0,8 mg lofeksydyny (lub placebo) QID i którzy osiągnęli COWS 5 lub więcej przed czwartym dniem podawania zmniejszonej dawki metadonu, mogą przejść wcześniej do ponownego miareczkowania metadonu i wypisu według uznania Badacza. Jeśli wynik COWS nie osiągnie 5 w ciągu 4 dni, pacjent przejdzie do ponownego miareczkowania metadonu i wypisu.

Pacjenci, którzy nie są w stanie dostosować dawki do największej dawki lofeksydyny (4 tabletki: 0,8 mg lub placebo QID) podczas przyjmowania pełnej dawki metadonu, zostaną poddani zmniejszeniu dawki metadonu o 50% przez okres do 6 dni, kontynuując przyjmowanie najwyższej tolerowanej dawki lofeksydyny z początkowego miareczkowania. Czwartego dnia (lub wcześniej, według uznania badacza na podstawie odpowiedzi na odstawienie), miareczkowanie lofeksydyny zostanie wznowione poprzez dodanie 1 tabletki (0,2 mg lub placebo) QID do wcześniej ustalonej tolerowanej dawki, aż do maksymalnej dawki 4 tabletek placebo) dawka QID. Podczas tych kolejnych prób miareczkowania dawki lofeksydyny (lub placebo) będą zwiększane codziennie, począwszy od czwartego dnia redukcji (lub wcześniej, w zależności od uznania badacza), chyba że w każdym przypadku pacjent spełni określone w protokole kryteria wstrzymania dawki (opisane poniżej), co spowoduje zmniejszenie dawki do poprzednio najwyższej tolerowanej dawki i będzie wymagało powtórzenia opisanych powyżej procedur płaskowyżu Lofeksydyny z jednoczesnym utrzymaniem u osobnika nowo zmniejszonej dawki metadonu (np. 50% jego dawki podtrzymującej). Osoby, które nie są w stanie zwiększyć dawki lofeksydyny podczas 50% redukcji metadonu niż dawka, do której zostały dostosowane podczas początkowego dostosowywania dawki lofeksydyny, nie będą powtarzać procedur płaskowyżu lofeksydyny.

Podczas redukcji metadonu (czy to dla pacjentów rozpoczynających eksperymentalną 4-dniową fazę 50% odstawienia przy tolerowanej dawce 4 tabletek [0,8 mg lub placebo] QID lofeksydyny lub dla pacjentów kontynuujących miareczkowanie lofeksydyny przy 50% redukcji metadonu), oceny poziomu opiatów u krów i macior nastąpi wycofanie.

Po zakończeniu płaskowyżu lofeksydyny (powtórzonego w razie potrzeby) i redukcji metadonu, pacjenci rozpoczną fazę ponownego miareczkowania metadonu i wypisu, podczas której zostanie przerwane podawanie lofeksydyny lub placebo, a metadon zostanie ponownie dostosowany do dawki początkowej (lub do wyższej lub mniejszą dawkę w stosunku do wartości wyjściowych, zgodnie ze wskazaniami medycznymi według uznania badacza). W razie potrzeby lofeksydynę można stosować w leczeniu objawów odstawiennych. Po pomyślnym miareczkowaniu metadonu i zakończeniu oceny badania, uczestnicy zostaną wypisani z kliniki badania stacjonarnego.

Pacjenci powrócą do kliniki badawczej na wizytę kontrolną 7 dni (±2 dni) po wypisaniu z kliniki w celu obserwacji bezpieczeństwa i zebrania informacji o zdarzeniach niepożądanych. W tym czasie uczestnicy zostaną zwolnieni z badania, chyba że stan ich zdrowia jest niestabilny po przyjęciu dawki metadonu. Uczestnik może być pod obserwacją medyczną w regularnych odstępach czasu, określonych przez badacza, dopóki stan pacjenta nie zostanie uznany za wystarczająco stabilny, aby mógł zostać zwolniony z badania.

Uczestnicy, którzy wycofają zgodę lub spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów zakończenia badania przed zakończeniem badania, zostaną wycofani. Kryteria zakończenia badania będą miały zastosowanie tylko do odczytów przed podaniem dawki. Wartości wyjściowe parametrów życiowych i odczyty EKG odnoszą się do wartości uzyskanych w momencie przyjęcia pacjentów do kliniki.

1. Zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym następujące:

   1. Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <70 mmHg i >20% poniżej wartości wyjściowej (jeśli pacjent nie wykazuje objawów, kryteria przerwania SBP <70 mmHg)*
   2. Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) <40 mmHg i >20% poniżej wartości początkowej (jeśli pacjent nie ma objawów, kryteria przerwania DBP <30 mmHg)*
   3. Tętno (HR) <40 uderzeń na minutę i >20% poniżej wartości początkowej (jeśli pacjent nie ma objawów, kryteria zakończenia HR <30 uderzeń na minutę)*
   4. QTc >500 ms lub >25% powyżej wartości wyjściowej zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet*
   5. Bezwzględny QTcF >500 ms u kobiet lub >480 ms u mężczyzn z jednoczesnym wzrostem średniej wartości QTcF >60 ms od wartości początkowej
   6. Trwałe wydłużenie QTcF >60 ms powyżej wartości początkowej lub utrzymujące się QTcF≥480 ms i ≤500 ms oraz elektrolity w normie
   7. Bezwzględne zespoły QRS >120 ms wraz z 25% wzrostem od wartości wyjściowej
   8. Bezwzględny PR>240 ms wraz ze wzrostem o 25% w stosunku do wartości wyjściowej
   9. Omdlenie
   10. Klinicznie istotna arytmia (w tym telemetryczne wskazanie częstoskurczu komorowego, migotania komór, torsade de pointes, bloku przedsionkowo-komorowego 2. stopnia)* *W razie potrzeby można powtórzyć EKG i parametry życiowe, aby potwierdzić wartości i wykluczyć nieistotne wyniki.
2. Poważne problemy medyczne uważane za związane lub niezwiązane z badanymi lekami.
3. Współistniejąca choroba lub powikłania medyczne, które w opinii badacza ośrodka wykluczają bezpieczne podawanie badanych leków.

W momencie zakończenia badania uczestnicy zostaną odstawieni od lofeksydyny lub placebo; mogą jednak pozostać w szpitalu przez maksymalnie 4 dni, podczas gdy ich dawka podtrzymująca metadonu jest ponownie dostosowywana do dawki podtrzymującej przed badaniem.