Hlavní studie farmakodynamických interakcí lofexidinu a metadonu u pacientů léčených metadonem

Půjde o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s více stoupajícími dávkami k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a elektrokardiografických účinků lofexidinu u 24 dospělých subjektů udržovaných metadonem. Studie bude zahrnovat screeningovou návštěvu, návštěvu hospitalizované léčby a následnou návštěvu. Subjekty budou randomizovány v poměru 3:1, aby dostaly až 4 tablety lofexidinu (0,2 mg/tableta) QID nebo 4 tablety odpovídající placebu QID.

Subjekty, které jsou na stabilní dávce metadonu (80 - 120 mg/den) a splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou způsobilé pro studii. Do 21 dnů od screeningové návštěvy se subjekty ohlásí v lůžkovém studijním zařízení, aby zahájily návštěvu hospitalizované léčby, která bude trvat přibližně 11 až 21 dnů. Tato návštěva bude zahrnovat hospitalizaci (1 den), metadonovou základní hladinu (1 den), počáteční titraci lofexidinu (3 až 5 dnů), 1 nebo 2 lofexidinové plató (2 až 4 dny), redukci metadonu (2 až 6 dnů ) a metadonová retitrace a vypouštění (2 až 4 dny). Pořadí kroků, kterými subjekty projdou během návštěvy hospitalizované léčby, se bude lišit v závislosti na tom, zda jsou subjekty schopny titrovat na nejvyšší dávku lofexidinu nebo placeba během počáteční titrace lofexidinu. Nejvyšší dávka lofexidinu (nebo placeba) bude 4 tablety QID (0,2 mg lofexidinu na tabletu nebo placebo) pro celkovou denní dávku lofexidinu 16 tablet (3,2 mg nebo placebo). Diagramy pro dva scénáře, které mohou nastat při titraci lofexidinu, jsou umístěny na obrázku 1 a 2 v těle protokolu.

Během základní fáze metadonu budou subjekty užívat jednu denní dávku metadonu ve 13:00 a podstoupí vyhodnocení základní studie včetně monitorování elektrokardiogramu (EKG), odběr krve pro farmakokinetiku metadonu a vyhodnocení vysazení opiátů (klinická škála vysazení opiátů, COWS a krátké vysazení opiátů Měřítko, SOWS). Následující den subjekty přejdou do fáze počáteční titrace lofexidinu. Subjekty budou pokračovat v užívání své výchozí dávky metadonu. Lofexidin bude zahájen ve 2 tabletách (0,4 mg nebo placebo) QID a titrován v denních přírůstcích jedné tablety (0,2 mg nebo placebo) QID na celkovou denní dávku 0,8 mg QID (nebo placebo), pokud je subjektem tolerován. Dávky lofexidinu se budou denně zvyšovat, pokud v kterémkoli okamžiku subjekt nesplní kritéria pro udržení dávky definovaná protokolem (popsaná níže), která spustí snížení dávky na předchozí nejvyšší tolerovanou dávku (nebo na dávku 1 tablety, 0,2 mg nebo placebo, pokud subjekty netolerují úvodní 2 tablety). Jakmile subjekty titrují na nejvyšší dávku (tj. 4 tablety QID) nebo jakmile byla stanovena nejvyšší tolerovaná dávka, přejdou do 2denní fáze Lofexidin Plateau, během níž budou pokračovat v podávání své udržovací dávky metadonu. Pokud subjekt není schopen titrovat až 4 tablety QID (0,8 mg nebo placebo), bude subjekt nadále dostávat svou nejvyšší tolerovanou dávku ve stejných přírůstcích (např. 2 nebo 3 tablety QID v 8:00, 13:00, 18:00, 23:00) po dobu oba dny náhorní plošiny. Pokud subjekt toleruje 4 tablety QID (0,8 mg nebo placebo), první den dostane 4 tablety QID (0,8 mg nebo placebo) podle normálního dávkovacího schématu. Druhý den bude dávkovací schéma lofexidinu upraveno tak, aby subjekty dostávaly 1 tabletu (tj. 0,2 mg nebo placebo) zvýšení dávky 1 PM lofexidinu (5 tablet: 1 mg nebo placebo) a 1 tabletu (0,2 mg nebo placebo). placebo) snížení následné dávky lofexidinu (3 tablety: 0,6 mg nebo placebo) s dalšími 2 dávkami 4 tablet (0,8 mg nebo placebo) na celkovou denní dávku 16 tablet (3,2 mg/den nebo placebo). Druhý den fáze Lofexidin Plateau budou subjekty podrobeny monitorování elektrokardiogramu (EKG) a odběru krve pro farmakokinetiku metadonu a lofexidinu. Po oba dny Lofexidinové plošiny se budou provádět hodnocení KRÁV a SOWS.

Subjekty, které jsou titrovány na denní dávku 4 tablety (0,8 mg nebo placebo) QID, zatímco dostávají plnou dávku metadonu, podstoupí 4denní snížení dávky metadonu o 50 %, přičemž budou pokračovat v užívání lofexidinu nebo placeba v denní dávce 16 tablety k vyhodnocení účinků lofexidinu na abstinenční příznaky a symptomy metadonu. Tito jedinci, kteří dokončí počáteční Lofexidin Plateau v dávce 0,8 mg lofexidinu (nebo placeba) QID a kteří dosáhnou COWS 5 nebo vyšší před čtvrtým dnem podávání snížené dávky metadonu, mohou brzy přistoupit k opětovné titraci a vypuštění metadonu. podle uvážení vyšetřovatele. Pokud skóre COWS nedosáhne 5 do 4 dnů, subjekt přejde k retitraci a vypuštění metadonu.

Subjekty, které nejsou schopny titrovat na nejvyšší dávku lofexidinu (4 tablety: 0,8 mg nebo placebo QID) při užívání plné dávky metadonu, podstoupí snížení dávky metadonu o 50 % po dobu až 6 dnů, přičemž budou nadále dostávat svou nejvyšší tolerovanou dávku lofexidinu z počáteční titrace. Čtvrtý den (nebo dříve podle uvážení zkoušejícího na základě odezvy na vysazení) se titrace lofexidinu obnoví přidáním přírůstkové 1 tablety (0,2 mg nebo placebo) QID k dříve stanovené tolerované dávce až do maximálních 4 tablet (0,8 mg nebo placebo) dávka QID. Během těchto následných pokusů o titraci budou dávky lofexidinu (nebo placeba) denně eskalovat počínaje čtvrtým dnem snížení (nebo dříve na základě uvážení zkoušejícího), pokud v žádném případě subjekt nesplní kritéria pro udržení dávky definovaná protokolem (popsaná níže). což spustí snížení dávky na předchozí nejvyšší tolerovanou dávku a bude vyžadovat opakování výše popsaných postupů Lofexidine Plateau, přičemž bude subjekt udržován na nově snížené dávce metadonu (např. 50 % jeho udržovací dávky). Jedinci, kteří nejsou schopni titrovat na vyšší dávku lofexidinu během 50% redukce methadonu, než je dávka, na kterou titrovali během počáteční titrace lofexidinu, nebudou opakovat procedury Lofexidin Plateau.

Během Snížení metadonu (ať už pro subjekty vstupující do experimentální 4denní 50% abstinenční fáze při tolerovaných 4 tabletách [0,8 mg nebo placebo] QID dávce lofexidinu nebo u subjektů pokračující v titraci lofexidinu při 50% snížení metadonu), COWS a SOWS hodnocení opiátů bude provedeno stažení.

Po dokončení Lofexidinové plošiny (opakované podle potřeby) a Snížení metadonu začnou subjekty metadonovou retitrační a vypouštěcí fázi, během níž bude vysazen lofexidin nebo placebo a metadon bude znovu titrován na počáteční dávku (nebo na vyšší nebo nižší dávka vzhledem k výchozí hodnotě, jak je lékařsky indikováno podle uvážení zkoušejícího). Lofexidin lze v případě potřeby použít k léčbě abstinenčních příznaků. Po úspěšné titraci metadonu a dokončení hodnocení studie budou subjekty propuštěny z lůžkové studijní kliniky.

Subjekty se vrátí na studijní kliniku pro následnou návštěvu 7 dní (±2 dny) po propuštění z kliniky pro bezpečnostní sledování a sběr nežádoucích příhod. Subjekty budou v tuto chvíli vyřazeny ze studie, pokud nebudou lékařsky nestabilní na své dávce metadonu. Subjekt může být lékařsky sledován v pravidelných intervalech, jak určí zkoušející, dokud není subjekt považován za dostatečně stabilního pro ukončení studie.

Subjekty, které odvolají souhlas nebo splňují kterékoli z následujících kritérií pro ukončení studie před dokončením studie, budou odvolány. Kritéria pro ukončení studie se budou vztahovat pouze na hodnoty před podáním dávky. Výchozí hodnoty vitálních funkcí a EKG se vztahují k hodnotám získaným v době přijetí subjektů na kliniku.

1. Kardiovaskulární příhody včetně následujících:

   1. Systolický krevní tlak (SBP) <70 mmHg a >20 % pod výchozí hodnotou (pokud je subjekt asymptomatický, kritéria pro ukončení SBP <70 mmHg)*
   2. Diastolický krevní tlak (DBP) <40 mmHg a >20 % pod výchozí hodnotou (pokud je subjekt asymptomatický, kritéria ukončení DBP <30 mmHg)*
   3. Srdeční frekvence (HR) <40 tepů za minutu a >20 % pod výchozí hodnotou (pokud je subjekt asymptomatický, kritéria pro ukončení srdeční frekvence <30 tepů za minutu)*
   4. QTc >500 ms nebo >25 % nad výchozí hodnotou pro muže i ženy*
   5. Absolutní QTcF > 500 ms u žen nebo > 480 ms u mužů se současným zvýšením průměrné hodnoty QTcF > 60 ms od výchozí hodnoty
   6. Trvalé zvýšení QTcF > 60 ms nad výchozí hodnotu nebo přetrvávající QTcF ≥ 480 ms a ≤ 500 ms a elektrolyty jsou normální
   7. Absolutní QRS>120 ms spolu s 25% nárůstem oproti výchozí hodnotě
   8. Absolutní PR>240 ms spolu s 25% nárůstem oproti výchozí hodnotě
   9. Synkopa
   10. Klinicky významná arytmie (včetně telemetrické indikace komorové tachykardie, ventrikulární fibrilace, Torsade de Pointes, AV blokády 2. stupně)* *EKG a vitální funkce lze podle potřeby opakovat, aby se potvrdily hodnoty a vyloučily se vnější výsledky.
2. Závažné zdravotní problémy, o kterých se předpokládá, že souvisejí nebo nesouvisejí se studovanými léky.
3. Interkurentní onemocnění nebo zdravotní komplikace, které podle názoru zkoušejícího na místě znemožňují bezpečné podávání studovaných léků.

V době ukončení studie bude subjektům přerušena léčba lofexidinem nebo placebem; mohou však zůstat hospitalizováni až 4 dny, dokud je jejich udržovací dávka metadonu retitrována na udržovací dávku před studií.