Studio principale sull'interazione farmacodinamica tra lofexidina e metadone nei pazienti mantenuti con metadone

Questo sarà uno studio a dosi multiple ascendenti randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti elettrocardiografici della lofexidina in 24 soggetti adulti mantenuti con metadone. Lo studio includerà una visita di screening, una visita di trattamento ospedaliero e una visita di follow-up. I soggetti saranno randomizzati in rapporto 3:1 per ricevere fino a 4 compresse di lofexidina (0,2 mg/compressa) QID o 4 compresse corrispondenti al placebo QID.

I soggetti che assumono una dose stabile di metadone (80 - 120 mg/giorno) e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno eleggibili per lo studio. Entro 21 giorni dalla visita di screening, i soggetti si presenteranno alla struttura dello studio ospedaliero per iniziare la visita di trattamento ospedaliero che durerà tra circa 11 e 21 giorni. Questa visita includerà un check-in ospedaliero (1 giorno), metadone basale (1 giorno), titolazione iniziale di lofexidina (da 3 a 5 giorni), 1 o 2 plateau di lofexidina (da 2 a 4 giorni), riduzione di metadone (da 2 a 6 giorni) ) e Rititolazione e dimissione del metadone (da 2 a 4 giorni). L'ordine delle fasi che i soggetti procederanno durante la visita di trattamento ospedaliero varierà a seconda che i soggetti siano in grado di titolare alla dose più alta di lofexidina o placebo durante la titolazione iniziale di lofexidina. La dose massima di lofexidina (o placebo) sarà di 4 compresse QID (0,2 mg di lofexidina per compressa o placebo) per una dose giornaliera totale di lofexidina di 16 compresse (3,2 mg o placebo). I diagrammi per i due scenari che possono verificarsi con la titolazione della lofexidina si trovano nelle Figure 1 e 2 nel corpo del protocollo.

Durante la fase di base del metadone, i soggetti assumeranno una singola dose giornaliera di metadone alle 13:00 e saranno sottoposti a valutazioni di studio di base, tra cui il monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG), la raccolta del sangue per la farmacocinetica del metadone e le valutazioni di astinenza da oppiacei (Clinical Opiate Withdrawal Scale, COWS e Short Opiate Withdrawal Scala, SOWS). Il giorno successivo i soggetti procederanno alla fase iniziale di titolazione della lofexidina. I soggetti continueranno a utilizzare la loro dose di metadone al basale. La lofexidina verrà iniziata con 2 compresse (0,4 mg o placebo) QID e titolata con incrementi giornalieri di una singola compressa (0,2 mg o placebo) QID a una dose giornaliera totale di 0,8 mg QID (o placebo), se tollerata dal soggetto. Le dosi di lofexidina aumenteranno giornalmente a meno che in qualsiasi momento il soggetto non soddisfi i criteri di sospensione della dose definiti dal protocollo (descritti di seguito), che innescheranno una riduzione della dose alla precedente dose massima tollerata (o alla dose di 1 compressa, 0,2 mg o placebo, se soggetti non possono tollerare le prime 2 compresse). Una volta che i soggetti hanno raggiunto la dose più alta (cioè 4 compresse QID) o una volta determinata la dose massima tollerata, procederanno a una fase di plateau di lofexidina di 2 giorni durante la quale continueranno a ricevere la loro dose di mantenimento di metadone. Se il soggetto non è in grado di titolare fino a 4 compresse QID (0,8 mg o placebo), il soggetto continuerà a ricevere la dose massima tollerata con incrementi uguali (p. es., 2 o 3 compresse QID alle 8:00, 13:00, 18:00, 23:00) per entrambi i giorni dell'altopiano. Se il soggetto tollera 4 compresse QID (0,8 mg o placebo), il primo giorno riceverà le 4 compresse QID (0,8 mg o placebo) secondo il normale programma di dosaggio. Il secondo giorno, il programma di dosaggio della lofexidina sarà modificato con i soggetti che riceveranno un aumento di 1 compressa (cioè 0,2 mg o placebo) della dose di lofexidina 1 PM (5 compresse: 1 mg o placebo) e una compressa (0,2 mg o placebo) placebo) riduzione della successiva dose di lofexidina (3 compresse: 0,6 mg o placebo) con le altre 2 dosi da 4 compresse (0,8 mg o placebo) per una dose totale giornaliera di 16 compresse (3,2 mg/die o placebo). Il secondo giorno della fase di plateau della lofexidina, i soggetti saranno sottoposti a monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG) e prelievo di sangue per la farmacocinetica del metadone e della lofexidina. Le valutazioni COWS e SOWS saranno eseguite in entrambi i giorni del Lofexidine Plateau.

I soggetti che sono titolati a una dose giornaliera di 4 compresse (0,8 mg o placebo) QID mentre ricevono la loro dose completa di metadone subiranno una riduzione della dose di metadone di 4 giorni del 50% pur continuando a prendere lofexidina o placebo a una dose giornaliera di 16 compresse per valutare gli effetti della lofexidina sui segni e sintomi di astinenza da metadone. Questi soggetti che completano il plateau iniziale di lofexidina a una dose di 0,8 mg di lofexidina (o placebo) QID e che raggiungono un COWS di 5 o superiore prima del quarto giorno della somministrazione della dose ridotta di metadone possono procedere anticipatamente alla titolazione e alla dimissione del metadone a discrezione dell'investigatore. Se il punteggio COWS non raggiunge 5 entro 4 giorni, il soggetto procederà alla titolazione e alla dimissione del metadone.

I soggetti che non sono in grado di titolare alla dose più alta di lofexidina (4 compresse: 0,8 mg o placebo QID) mentre ricevono la loro dose completa di metadone subiranno una riduzione della dose di metadone del 50% per un massimo di 6 giorni continuando a ricevere la dose più alta tollerata di lofexidina dalla titolazione iniziale. Il quarto giorno (o prima a discrezione dello sperimentatore in base alla risposta al ritiro), la titolazione della lofexidina riprenderà aggiungendo un QID incrementale di 1 compressa (0,2 mg o placebo) alla dose tollerata precedentemente stabilita fino al massimo di 4 compresse (0,8 mg o placebo). placebo) dose QID. Durante questi successivi tentativi di titolazione, le dosi di lofexidina (o placebo) aumenteranno giornalmente a partire dal quarto giorno della riduzione (o prima a discrezione dello sperimentatore) a meno che in ogni caso un soggetto non soddisfi i criteri di mantenimento della dose definiti dal protocollo (descritti di seguito), che attiverà una riduzione della dose fino alla precedente dose massima tollerata e richiederà la ripetizione delle procedure del plateau di lofexidina sopra descritte mantenendo il soggetto sulla dose di metadone appena ridotta (ad esempio, il 50% della dose di mantenimento). I soggetti che non sono in grado di titolare a una dose di lofexidina più alta durante la riduzione del metadone del 50% rispetto alla dose a cui sono stati titolati durante la titolazione iniziale di lofexidina non ripeteranno le procedure del plateau di lofexidina.

Durante la riduzione del metadone (sia per i soggetti che entrano in una fase sperimentale di astinenza del 50% di 4 giorni alla dose tollerata di 4 compresse [0,8 mg o placebo] QID di lofexidina o per i soggetti che continuano la titolazione della lofexidina al 50% di riduzione del metadone), le valutazioni COWS e SOWS degli oppiacei verrà eseguito il prelievo.

Dopo il completamento del plateau di lofexidina (ripetuto se necessario) e della riduzione del metadone, i soggetti inizieranno la fase di titolazione e dimissione del metadone durante la quale la lofexidina o il placebo verranno interrotti e il metadone verrà titolato nuovamente alla dose iniziale (o a un livello superiore o dose inferiore rispetto al basale come indicato dal punto di vista medico a discrezione dello sperimentatore). La lofexidina può essere usata per trattare i sintomi di astinenza, se necessario. Dopo il successo della titolazione del metadone e il completamento delle valutazioni dello studio, i soggetti verranno dimessi dalla clinica dello studio ospedaliero.

I soggetti torneranno alla clinica dello studio per una visita di follow-up 7 giorni (±2 giorni) dopo la dimissione dalla clinica per il follow-up sulla sicurezza e la raccolta degli eventi avversi. I soggetti verranno dimessi dallo studio in questo momento a meno che non siano clinicamente instabili sulla loro dose di metadone. Il soggetto può essere seguito dal punto di vista medico a intervalli regolari, come determinato dallo sperimentatore, fino a quando il soggetto non è considerato sufficientemente stabile per la dimissione dallo studio.

I soggetti che ritirano il consenso o soddisfano uno dei seguenti criteri di interruzione dello studio prima del completamento dello studio verranno ritirati. I criteri di conclusione dello studio si applicheranno solo alle letture pre-dose. I valori basali per i segni vitali e le letture dell'ECG si riferiscono ai valori ottenuti al momento del ricovero dei soggetti in clinica.

1. Eventi cardiovascolari inclusi i seguenti:

   1. Pressione arteriosa sistolica (SBP) <70 mmHg e >20% al di sotto del valore basale (se il soggetto è asintomatico, criteri di terminazione SBP <70 mmHg)*
   2. Pressione arteriosa diastolica (DBP) <40 mmHg e >20% al di sotto del valore basale (se il soggetto è asintomatico, criteri di risoluzione DBP <30 mmHg)*
   3. Frequenza cardiaca (HR) <40 bpm e >20% al di sotto del valore basale (se il soggetto è asintomatico, criteri di terminazione HR <30 bpm)*
   4. QTc >500 msec o >25% al ​​di sopra del valore basale sia per i maschi che per le femmine*
   5. QTcF assoluto>500 ms nelle femmine o >480 ms nei maschi con un concomitante aumento del valore medio del QTcF >60 ms rispetto al valore basale
   6. Aumento persistente del QTcF >60 ms sopra il basale o QTcF persistente≥480 ms e ≤500 ms e gli elettroliti sono normali
   7. QRS assoluto>120 ms con un aumento del 25% rispetto al basale
   8. PR assoluto>240 ms con un aumento del 25% rispetto al basale
   9. Sincope
   10. Aritmia clinicamente significativa (inclusa indicazione telemetrica di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta, blocco AV di 2° grado)* *Gli ECG e i segni vitali possono essere ripetuti se necessario per confermare i valori ed escludere risultati estranei.
2. Gravi problemi medici ritenuti correlati o non correlati ai farmaci in studio.
3. - Malattia intercorrente o complicazioni mediche che, a parere del ricercatore del sito, precludono la somministrazione sicura dei farmaci in studio.

Al momento della conclusione dallo studio, i soggetti interromperanno il trattamento con lofexidina o placebo; tuttavia, possono rimanere ricoverati fino a 4 giorni mentre la loro dose di mantenimento di metadone viene titolata nuovamente alla dose di mantenimento pre-studio.