Hauptstudie zur pharmakodynamischen Wechselwirkung von Lofexidin und Methadon bei Patienten, die Methadon erhielten

Dies wird eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen sein, um die Sicherheit, Verträglichkeit und elektrokardiographischen Wirkungen von Lofexidin bei 24 erwachsenen Probanden zu bewerten, die Methadon erhalten. Die Studie umfasst einen Screening-Besuch, einen stationären Behandlungsbesuch und einen Folgebesuch. Die Probanden werden im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhalten bis zu 4 Tabletten Lofexidin (0,2 mg/Tablette) QID oder 4 Tabletten, die Placebo QID entsprechen.

Probanden, die eine stabile Methadondosis (80–120 mg/Tag) einnehmen und die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, sind für die Studie geeignet. Innerhalb von 21 Tagen nach dem Screening-Besuch melden sich die Probanden in der stationären Studieneinrichtung, um mit dem stationären Behandlungsbesuch zu beginnen, der etwa 11 bis 21 Tage dauern wird. Dieser Besuch beinhaltet einen stationären Check-in (1 Tag), Methadon-Baseline (1 Tag), anfängliche Lofexidin-Titration (3 bis 5 Tage), 1 oder 2 Lofexidin-Plateaus (2 bis 4 Tage), Methadon-Reduktion (2 bis 6 Tage). ) und Methadon-Retitration und -Entlassung (2 bis 4 Tage). Die Reihenfolge der Schritte, die die Probanden während des stationären Behandlungsbesuchs durchlaufen, hängt davon ab, ob die Probanden in der Lage sind, während der anfänglichen Lofexidin-Titration auf die höchste Dosis von Lofexidin oder Placebo zu titrieren. Die höchste Dosis von Lofexidin (oder Placebo) beträgt 4 Tabletten QID (0,2 mg Lofexidin pro Tablette oder Placebo) für eine tägliche Lofexidin-Gesamtdosis von 16 Tabletten (3,2 mg oder Placebo). Diagramme für die beiden Szenarien, die bei der Lofexidin-Titration auftreten können, befinden sich in Abbildung 1 und 2 im Hauptteil des Protokolls.

Während der Methadon-Baseline-Phase nehmen die Probanden täglich um 13:00 Uhr eine Einzeldosis Methadon ein und unterziehen sich Baseline-Studienbewertungen, einschließlich Elektrokardiogramm (EKG)-Überwachung, Blutentnahme für Methadon-Pharmakokinetik und Opiatentzugsbewertungen (Clinical Opiate Withdrawal Scale, COWS und Short Opiate Withdrawal Waage, SAUEN). Am nächsten Tag werden die Probanden mit der Anfangsphase der Lofexidin-Titration fortfahren. Die Probanden werden weiterhin ihre Methadon-Basisdosis verwenden. Lofexidin wird mit 2 Tabletten (0,4 mg oder Placebo) QID begonnen und in täglichen Schritten von einer einzelnen Tablette (0,2 mg oder Placebo) QID auf eine tägliche Gesamtdosis von 0,8 mg QID (oder Placebo) titriert, sofern dies vom Patienten vertragen wird. Die Lofexidin-Dosen werden täglich eskalieren, es sei denn, der Patient erfüllt zu irgendeinem Zeitpunkt die im Protokoll definierten Kriterien für die Dosishaltung (unten beschrieben), was eine Dosisreduktion auf die zuvor höchste tolerierte Dosis (oder auf die Dosis von 1 Tablette, 0,2 mg oder Placebo, falls erforderlich) auslöst Patienten können die ersten 2 Tabletten nicht vertragen). Sobald die Probanden auf die höchste Dosis titriert sind (dh 4 Tabletten einmal täglich) oder sobald die höchste tolerierte Dosis bestimmt wurde, gehen sie in eine 2-tägige Lofexidin-Plateau-Phase über, während der sie weiterhin ihre Methadon-Erhaltungsdosis erhalten. Wenn der Patient nicht in der Lage ist, bis zu 4 Tabletten QID (0,8 mg oder Placebo) zu titrieren, erhält der Patient weiterhin seine höchste tolerierte Dosis in gleichen Schritten (z. B. 2 oder 3 Tabletten QID um 8:00 Uhr, 13:00 Uhr, 18:00 Uhr, 23:00 Uhr). beide Tage des Plateaus. Wenn der Proband 4 Tabletten QID (0,8 mg oder Placebo) verträgt, erhält er am ersten Tag die 4 Tabletten QID (0,8 mg oder Placebo) gemäß dem normalen Dosierungsplan. Am zweiten Tag wird das Lofexidin-Dosierungsschema dahingehend modifiziert, dass die Probanden eine um 1 Tablette (d. h. 0,2 mg oder Placebo) erhöhte Lofexidin-Dosis (5 Tabletten: 1 mg oder Placebo) und eine 1 Tablette (0,2 mg oder Placebo) erhalten Placebo) Verringerung der nachfolgenden Lofexidin-Dosis (3 Tabletten: 0,6 mg oder Placebo) mit den anderen 2 Dosen von 4 Tabletten (0,8 mg oder Placebo) für eine tägliche Gesamtdosis von 16 Tabletten (3,2 mg/Tag oder Placebo). Am zweiten Tag der Lofexidin-Plateau-Phase werden die Probanden einer Elektrokardiogramm (EKG)-Überwachung und Blutentnahme für Methadon- und Lofexidin-Pharmakokinetik unterzogen. COWS- und SOWS-Bewertungen werden an beiden Tagen des Lofexidin-Plateaus durchgeführt.

Probanden, die auf eine Tagesdosis von 4 Tabletten (0,8 mg oder Placebo) QID titriert werden, während sie ihre volle Methadondosis erhalten, werden eine 4-tägige Methadondosisreduktion von 50 % erfahren, während sie weiterhin Lofexidin oder Placebo in einer Tagesdosis von 16 einnehmen Tabletten, um die Wirkung von Lofexidin auf Methadon-Entzugserscheinungen und -symptome zu untersuchen. Diese Probanden, die das anfängliche Lofexidin-Plateau mit einer Dosis von 0,8 mg Lofexidin (oder Placebo) QID abschließen und vor dem vierten Tag der Verabreichung der reduzierten Methadon-Dosis einen COWS von 5 oder mehr erreichen, können frühzeitig mit der Methadon-Retitration und -Entlassung fortfahren nach Ermessen des Ermittlers. Wenn der COWS-Score nicht innerhalb von 4 Tagen 5 erreicht, wird der Proband mit der Methadon-Neutitration und -Entlassung fortfahren.

Patienten, die nicht in der Lage sind, auf die höchste Lofexidin-Dosis (4 Tabletten: 0,8 mg oder Placebo einmal täglich) zu titrieren, während sie ihre volle Methadon-Dosis erhalten, werden für bis zu 6 Tage einer Methadon-Dosisreduktion von 50 % unterzogen, während sie weiterhin ihre höchste tolerierte Dosis erhalten von Lofexidin aus der anfänglichen Titration. Am vierten Tag (oder früher nach Ermessen des Prüfarztes basierend auf der Absetzreaktion) wird die Lofexidin-Titration wieder aufgenommen, indem 1 Tablette (0,2 mg oder Placebo) QID inkrementell zu der zuvor festgelegten tolerierten Dosis hinzugefügt wird, bis zum Maximum von 4 Tabletten (0,8 mg oder Placebo) QID-Dosis. Während dieser nachfolgenden Titrationsversuche werden die Lofexidin- (oder Placebo-)Dosen täglich eskalieren, beginnend am vierten Tag der Reduktion (oder früher, je nach Ermessen des Prüfarztes), es sei denn, ein Patient erfüllt in jedem Fall die im Protokoll definierten Dosishaltekriterien (unten beschrieben). Dies führt zu einer Dosisreduktion auf die vorherige höchste tolerierte Dosis und erfordert, dass die oben beschriebenen Lofexidin-Plateau-Verfahren wiederholt werden, während der Patient auf seiner neu reduzierten Methadondosis (z. B. 50 % seiner Erhaltungsdosis) bleibt. Patienten, die während der 50%igen Methadonreduktion nicht auf eine höhere Lofexidin-Dosis titrieren können als die Dosis, auf die sie während der anfänglichen Lofexidin-Titration titriert haben, werden die Lofexidin-Plateau-Verfahren nicht wiederholen.

Während der Methadonreduktion (ob für Probanden, die in eine experimentelle 4-tägige 50 %ige Entzugsphase mit der 4-mal täglich vertragenen Lofexidin-Dosis von 4 Tabletten [0,8 mg oder Placebo] eintreten oder für Probanden, die die Lofexidin-Titration mit 50 % Methadonreduktion fortsetzen), COWS- und SOWS-Bewertungen von Opiat Entzug erfolgt.

Nach Abschluss des Lofexidin-Plateaus (bei Bedarf wiederholt) und der Methadon-Reduktion beginnen die Probanden mit der Methadon-Wiedertitrations- und Entlassungsphase, in der Lofexidin oder Placebo abgesetzt und Methadon auf die Anfangsdosis (oder auf eine höhere Dosis) erneut titriert wird oder niedrigere Dosis im Vergleich zum Ausgangswert, je nach medizinischer Indikation nach Ermessen des Prüfarztes). Lofexidin kann bei Bedarf zur Behandlung von Entzugserscheinungen angewendet werden. Nach erfolgreicher Methadontitration und Abschluss der Studienbewertungen werden die Probanden aus der stationären Studienklinik entlassen.

Die Probanden kehren 7 Tage (± 2 Tage) nach der Entlassung aus der Klinik für eine Nachuntersuchung in die Studienklinik zurück, um die Sicherheit nachzuverfolgen und unerwünschte Ereignisse zu erfassen. Die Probanden werden zu diesem Zeitpunkt aus der Studie entlassen, es sei denn, sie sind mit ihrer Methadondosis medizinisch instabil. Der Proband kann in regelmäßigen Abständen, wie vom Prüfarzt festgelegt, medizinisch überwacht werden, bis der Proband als ausreichend stabil für die Entlassung aus der Studie angesehen wird.

Probanden, die ihre Einwilligung widerrufen oder eines der folgenden Studienbeendigungskriterien vor Abschluss der Studie erfüllen, werden zurückgezogen. Die Kriterien für den Studienabbruch gelten nur für Messwerte vor der Dosis. Ausgangswerte für Vitalfunktionen und EKG-Messwerte beziehen sich auf Werte, die zum Zeitpunkt der Aufnahme der Patienten in die Klinik erhalten wurden.

1. Kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich der folgenden:

   1. Systolischer Blutdruck (SBP) < 70 mmHg und > 20 % unter dem Ausgangswert (wenn der Proband asymptomatisch ist, SBP-Beendigungskriterium < 70 mmHg)*
   2. Diastolischer Blutdruck (DBP) < 40 mmHg und > 20 % unter dem Ausgangswert (wenn der Proband asymptomatisch ist, DBP-Beendigungskriterium < 30 mmHg)*
   3. Herzfrequenz (HR) < 40 Schläge pro Minute und > 20 % unter dem Ausgangswert (wenn der Proband asymptomatisch ist, HF-Beendigungskriterien < 30 Schläge pro Minute)*
   4. QTc > 500 ms oder > 25 % über dem Ausgangswert für Männer und Frauen*
   5. Absolutes QTcF > 500 ms bei Frauen oder > 480 ms bei Männern mit gleichzeitigem Anstieg des durchschnittlichen QTcF-Werts um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert
   6. Anhaltender Anstieg von QTcF > 60 ms über dem Ausgangswert oder anhaltendes QTcF ≥ 480 ms und ≤ 500 ms und Elektrolyte sind normal
   7. Absolutes QRS > 120 ms zusammen mit einem Anstieg von 25 % gegenüber dem Ausgangswert
   8. Absolute PR > 240 ms zusammen mit einer 25 %igen Steigerung gegenüber dem Ausgangswert
   9. Synkope
   10. Klinisch signifikante Arrhythmie (einschließlich telemetrischer Hinweise auf ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes, AV-Block 2. Grades)* *EKGs und Vitalfunktionen können gegebenenfalls wiederholt werden, um die Werte zu bestätigen und irrelevante Ergebnisse auszuschließen.
2. Schwerwiegende medizinische Probleme, von denen angenommen wird, dass sie mit den Studienmedikationen zusammenhängen oder nicht.
3. Interkurrente Erkrankungen oder medizinische Komplikationen, die nach Meinung des Prüfarztes des Zentrums eine sichere Verabreichung der Studienmedikation ausschließen.

Zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie werden die Probanden von Lofexidin oder Placebo abgesetzt; Sie können jedoch bis zu 4 Tage stationär bleiben, während ihre Methadon-Erhaltungsdosis auf ihre Erhaltungsdosis vor der Studie neu titriert wird.