Huvudstudie av farmakodynamisk interaktion med lofexidin och metadon hos patienter som underhålls med metadon

Detta kommer att vara en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multipel stigande dosstudie för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och elektrokardiografiska effekterna av lofexidin hos 24 vuxna patienter som bibehålls metadon. Studien kommer att omfatta ett screeningbesök, ett slutenvårdsbesök och ett uppföljningsbesök. Försökspersoner kommer att randomiseras i förhållandet 3:1 för att få upp till 4 tabletter lofexidin (0,2 mg/tablett) QID eller 4 tabletter som matchar placebo QID.

Försökspersoner som har en stabil dos av metadon (80 - 120 mg/dag) och som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterier kommer att vara berättigade till studien. Inom 21 dagar efter screeningbesöket kommer försökspersonerna att rapportera till slutenvårdsanstalten för att påbörja slutenvårdsbesöket som kommer att pågå mellan cirka 11 till 21 dagar. Detta besök kommer att innefatta en incheckning på slutenvård (1 dag), metadonbaslinje (1 dag), initial lofexidintitrering (3 till 5 dagar), 1 eller 2 lofexidinplatåer (2 till 4 dagar), metadonreduktion (2 till 6 dagar). ) och Metadon Re-Titrering och Urladdning (2 till 4 dagar). Den ordningsföljd som försökspersonerna kommer att gå igenom under det slutna behandlingsbesöket kommer att variera beroende på om försökspersonerna kan titrera till den högsta dosen av lofexidin eller placebo under den inledande lofexidintitreringen. Den högsta dosen av lofexidin (eller placebo) kommer att vara 4 tabletter QID (0,2 mg lofexidin per tablett eller placebo) för en total daglig dos av lofexidin på 16 tabletter (3,2 mg eller placebo). Diagram för de två scenarierna som kan inträffa med lofexidintitrering finns i figur 1 och 2 i protokollets kropp.

Under Metadon Baseline-fasen kommer försökspersonerna att ta en daglig dos av metadon kl. 13.00 och genomgå baslinjebedömningar inklusive elektrokardiogram (EKG) övervakning, blodinsamling för metadonfarmakokinetik och opiatabstinensbedömningar (Clinical Opiat Abstinensskala, COWS och Short Opiat Abstinens) Våg, SUGGAR). Nästa dag fortsätter försökspersonerna till den initiala lofexidintitreringsfasen. Försökspersoner kommer att fortsätta använda sin utgångsdos med metadon. Lofexidin initieras med 2 tabletter (0,4 mg eller placebo) QID och titreras i dagliga steg med en enstaka tablett (0,2 mg eller placebo) QID till en total daglig dos på 0,8 mg QID (eller placebo), om patienten tolererar det. Lofexidindoserna kommer att eskalera dagligen om inte patienten vid något tillfälle uppfyller protokolldefinierade doshållningskriterier (beskrivs nedan), vilket kommer att utlösa en minskning av dosen till den tidigare högsta tolererade dosen (eller till 1 tablettdos, 0,2 mg eller placebo, om försökspersonerna kan inte tolerera de första 2 tabletterna). När försökspersonerna har titrerat till den högsta dosen (dvs. 4 tabletter QID) eller när den högsta tolererade dosen har bestämts, kommer de att fortsätta till en 2-dagars Lofexidine Plateau-fas under vilken de kommer att fortsätta att få sin underhållsdos med metadon. Om patienten inte kan titrera upp till 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo), kommer patienten att fortsätta att få sin högsta tolererade dos i lika stora steg (t.ex. 2 eller 3 tabletter QID kl. 08.00, 13.00, 18.00, 23.00) för båda dagarna på platån. Om försökspersonen tolererar 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo) kommer de den första dagen att få 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo) enligt det normala doseringsschemat. Den andra dagen kommer doseringsschemat för lofexidin att ändras med försökspersoner som får en 1 tablett (dvs. 0,2 mg eller placebo) ökning av 1 PM lofexidindosen (5 tabletter: 1 mg eller placebo) och en tablett (0,2 mg eller placebo) placebo) minskning av den efterföljande lofexidindosen (3 tabletter: 0,6 mg eller placebo) med de andra 2 doserna om 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) för en total daglig dos på 16 tabletter (3,2 mg/dag eller placebo). På den andra dagen av Lofexidinplatå-fasen kommer försökspersonerna att genomgå elektrokardiogram (EKG) övervakning och blodinsamling för metadon och lofexidin farmakokinetik. KOR- och SUGGAR-bedömningar kommer att utföras båda dagarna på Lofexidine Plateau.

Försökspersoner som titreras till en daglig dos på 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) QID medan de får sin fulla dos metadon kommer att genomgå en 4-dagars dosreduktion av metadon med 50 % medan de fortsätter att ta lofexidin eller placebo i en daglig dos på 16 tabletter för att utvärdera effekterna av lofexidin på metadonabstinenssymptom. Dessa försökspersoner som fullföljer den initiala lofexidinplatån med en dos på 0,8 mg lofexidin (eller placebo) QID och som uppnår en COWS på 5 eller mer före den fjärde dagen av den reducerade metadondosadministrationen kan gå tidigt till metadonre-titrering och utsläpp efter utredarens gottfinnande. Om COWS-poängen inte når 5 inom 4 dagar, kommer försökspersonen att gå vidare till metadonre-titrering och urladdning.

Försökspersoner som inte kan titrera till den högsta lofexidindosen (4 tabletter: 0,8 mg eller placebo QID) medan de får sin fulla dos av metadon kommer att genomgå en metadondosreduktion med 50 % i upp till 6 dagar medan de fortsätter att få sin högsta tolererade dos lofexidin från den initiala titreringen. På den fjärde dagen (eller tidigare enligt utredarens bedömning baserat på utsättningssvar), kommer lofexidintitreringen att återupptas genom att lägga till en stegvis 1 tablett (0,2 mg eller placebo) QID till den tidigare fastställda tolererade dosen upp till maximalt 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) QID-dos. Under dessa efterföljande titreringsförsök kommer doserna av lofexidin (eller placebo) att eskalera dagligen med början på den fjärde dagen av minskningen (eller tidigare baserat på prövarens bedömning) såvida inte en patient i något fall uppfyller protokolldefinierade doshållningskriterier (beskrivs nedan). vilket kommer att utlösa en minskning av dosen till den tidigare högsta tolererade dosen och kommer att kräva att Lofexidin Plateau-procedurerna som beskrivs ovan upprepas samtidigt som patienten bibehålls på sin nyligen reducerade metadondos (t.ex. 50 % av sin underhållsdos). Försökspersoner som inte kan titrera till en högre lofexidindos under 50 % metadonreduktion än den dos de titrerade till under den initiala lofexidintitreringen kommer inte att upprepa Lofexidinplatån.

Under metadonreduktion (oavsett om det är för försökspersoner som går in i en experimentell 4-dagars 50 % abstinensfas vid den tolererade 4 tabletten [0,8 mg eller placebo] QID lofexidindosen eller för försökspersoner som fortsätter med lofexidintitreringen med 50 % metadonreduktion), bedömningar av opiat hos KOR och SUGGAR. uttag kommer att utföras.

Efter avslutad lofexidinplatå (upprepas vid behov) och metadonreduktion, kommer försökspersonerna att påbörja metadonre-titrerings- och urladdningsfasen under vilken lofexidin eller placebo kommer att avbrytas och metadon kommer att titreras om till startdosen (eller till en högre eller lägre dos i förhållande till baslinjen som medicinskt indikerat enligt utredarens bedömning). Lofexidin kan användas för att behandla abstinensbesvär, om det behövs. Efter framgångsrik metadontitrering och slutförande av studiebedömningar kommer försökspersonerna att skrivas ut från slutenvårdskliniken.

Försökspersonerna kommer att återvända till studiekliniken för ett uppföljningsbesök 7 dagar (±2 dagar) efter utskrivning från kliniken för säkerhetsuppföljning och insamling av biverkningar. Försökspersoner kommer att skrivas ut från studien vid denna tidpunkt om de inte är medicinskt instabila på sin dos av metadon. Försökspersonen kan följas medicinskt med ett regelbundet intervall, som bestäms av utredaren, tills försökspersonen anses vara tillräckligt stabil för utskrivning av studien.

Försökspersoner som drar tillbaka sitt samtycke eller uppfyller något av följande kriterier för studieavslutning innan studien slutförs kommer att dras tillbaka. Kriterier för avslutning av studien kommer endast att gälla avläsningar före dos. Baslinjevärden för vitala tecken och EKG-avläsningar avser värden som erhölls vid tidpunkten för försökspersonernas inläggning på kliniken.

1. Kardiovaskulära händelser inklusive följande:

   1. Systoliskt blodtryck (SBP) <70 mmHg och >20 % under baslinjevärdet (om patienten är asymtomatisk, SBP-avbrottskriterier <70 mmHg)*
   2. Diastoliskt blodtryck (DBP) <40 mmHg och >20 % under baslinjevärdet (om patienten är asymtomatisk, DBP-avbrottskriterier <30 mmHg)*
   3. Hjärtfrekvens (HR) <40 slag/min och >20 % under utgångsvärdet (om patienten är asymtomatisk, pulsavbrottskriterier <30 slag/min)*
   4. QTc >500 msek eller >25 % över baslinjevärdet för både män och kvinnor*
   5. Absolut QTcF>500 ms hos kvinnor eller >480 ms hos män med en samtidig ökning av genomsnittligt QTcF-värde >60 ms från baslinjevärdet
   6. Ihållande ökning av QTcF >60 ms över baslinjen eller ihållande QTcF≥480 ms och ≤500 ms och elektrolyter är normala
   7. Absolut QRS>120 ms tillsammans med en ökning på 25 % från baslinjen
   8. Absolut PR>240 ms tillsammans med en 25 % ökning från baslinjen
   9. Synkope
   10. Kliniskt signifikant arytmi (inklusive telemetriindikation på ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, Torsade de Pointes, 2:a gradens AV-block)* *EKG och vitala tecken kan upprepas vid behov för att bekräfta värden och utesluta främmande resultat.
2. Allvarliga medicinska problem som tros vara relaterade eller inte relaterade till studiemedicinerna.
3. Interkurrent sjukdom eller medicinska komplikationer som, enligt platsutredarens uppfattning, utesluter säker administrering av studiemediciner.

Vid tidpunkten för avslutande av studien kommer försökspersoner att avbrytas med lofexidin eller placebo; de kan dock stanna kvar i slutenvården i upp till 4 dagar medan deras underhållsdos med metadon återtitreras till underhållsdosen före studien.