Estudo Principal da Interação Farmacodinâmica de Lofexidina e Metadona em Pacientes Mantidos com Metadona

Este será um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de múltiplas doses ascendentes para avaliar a segurança, tolerabilidade e efeitos eletrocardiográficos da lofexidina em 24 indivíduos adultos mantidos com metadona. O estudo incluirá uma visita de triagem, uma visita de tratamento hospitalar e uma visita de acompanhamento. Os indivíduos serão randomizados na proporção de 3:1 para receber até 4 comprimidos de lofexidina (0,2 mg/comprimido) QID ou 4 comprimidos correspondentes ao placebo QID.

Os indivíduos que estão em uma dose estável de metadona (80 - 120 mg/dia) e que satisfazem os critérios de inclusão e exclusão serão elegíveis para o estudo. Dentro de 21 dias da visita de triagem, os sujeitos irão se apresentar na unidade de estudo de internação para iniciar a visita de tratamento de internação, que durará entre aproximadamente 11 a 21 dias. Esta visita incluirá um check-in de internação (1 dia), linha de base de metadona (1 dia), titulação inicial de lofexidina (3 a 5 dias), 1 ou 2 platôs de lofexidina (2 a 4 dias), redução de metadona (2 a 6 dias ) e Retitulação e Alta com Metadona (2 a 4 dias). A ordem das etapas pelas quais os indivíduos passarão durante a visita de tratamento de internação variará dependendo se os indivíduos são capazes de titular a dose mais alta de lofexidina ou placebo durante a titulação inicial de lofexidina. A dose mais elevada de lofexidina (ou placebo) será de 4 comprimidos QID (0,2 mg de lofexidina por comprimido ou placebo) para uma dose diária total de lofexidina de 16 comprimidos (3,2 mg ou placebo). Os diagramas para os dois cenários que podem ocorrer com a titulação de lofexidina estão localizados na Figura 1 e 2 no corpo do protocolo.

Durante a fase de linha de base da metadona, os indivíduos tomarão uma dose única diária de metadona às 13h e serão submetidos a avaliações de estudo de linha de base, incluindo monitoramento de eletrocardiograma (ECG), coleta de sangue para farmacocinética da metadona e avaliações de abstinência de opiáceos (Escala Clínica de Retirada de Opiáceos, COWS e Retirada de Opiáceos Curtos Escala, SOWS). No dia seguinte, os participantes prosseguirão para a fase inicial de titulação de lofexidina. Os indivíduos continuarão usando sua dose inicial de metadona. Lofexidina será iniciada em 2 comprimidos (0,4 mg ou placebo) QID e titulados em incrementos diários de um único comprimido (0,2 mg ou placebo) QID para uma dose diária total de 0,8 mg QID (ou placebo), se tolerado pelo sujeito. As doses de lofexidina aumentarão diariamente, a menos que em algum momento o indivíduo atenda aos critérios de manutenção de dose definidos pelo protocolo (descritos abaixo), o que desencadeará uma redução na dose para a dose anterior mais alta tolerada (ou para a dose de 1 comprimido, 0,2 mg ou placebo, se indivíduos não toleram os 2 comprimidos iniciais). Uma vez que os indivíduos tenham titulado para a dose mais alta (ou seja, 4 comprimidos QID) ou uma vez que a dose mais alta tolerada tenha sido determinada, eles prosseguirão para uma fase de Platô de Lofexidina de 2 dias, durante a qual continuarão a receber sua dose de manutenção de metadona. Se o sujeito for incapaz de titular até 4 comprimidos QID (0,8 mg ou placebo), o sujeito continuará a receber sua dose mais alta tolerada em incrementos iguais (por exemplo, 2 ou 3 comprimidos QID às 8h, 13h, 18h, 23h) para ambos os dias do planalto. Se o indivíduo tolerar 4 comprimidos QID (0,8 mg ou placebo), no primeiro dia receberá os 4 comprimidos QID (0,8 mg ou placebo) de acordo com o esquema posológico normal. No segundo dia, o esquema de dosagem de lofexidina será modificado com os indivíduos recebendo um aumento de 1 comprimido (ou seja, 0,2 mg ou placebo) da dose de 1 PM de lofexidina (5 comprimidos: 1 mg ou placebo) e um comprimido de 1 (0,2 mg ou placebo) na dose subsequente de lofexidina (3 comprimidos: 0,6 mg ou placebo) com as outras 2 doses de 4 comprimidos (0,8 mg ou placebo) para uma dose diária total de 16 comprimidos (3,2 mg/dia ou placebo). No segundo dia da fase Platô da Lofexidina, os indivíduos serão submetidos a monitoramento de eletrocardiograma (ECG) e coleta de sangue para farmacocinética de metadona e lofexidina. As avaliações COWS e SOWS serão realizadas em ambos os dias do Lofexidine Plateau.

Indivíduos que são titulados para uma dose diária de 4 comprimidos (0,8 mg ou placebo) QID enquanto recebem sua dose completa de metadona sofrerão uma redução de 50% da dose de metadona em 4 dias enquanto continuam a tomar lofexidina ou placebo em uma dose diária de 16 comprimidos para avaliar os efeitos da lofexidina nos sinais e sintomas de abstinência de metadona. Esses indivíduos que completam o Platô inicial de Lofexidina com uma dose de 0,8 mg de lofexidina (ou placebo) QID e que atingem um COWS de 5 ou mais antes do quarto dia da administração da dose reduzida de metadona podem prosseguir precocemente para Retitulação e Alta com Metadona a critério do Investigador. Se a pontuação COWS não chegar a 5 em 4 dias, o sujeito irá proceder a uma nova titulação e alta com metadona.

Indivíduos que são incapazes de titular a dose mais alta de lofexidina (4 comprimidos: 0,8 mg ou placebo QID) enquanto recebem a dose completa de metadona sofrerão uma redução da dose de metadona de 50% por até 6 dias, continuando a receber a dose mais alta tolerada de lofexidina da titulação inicial. No quarto dia (ou antes, a critério do investigador com base na resposta de retirada), a titulação de lofexidina será retomada adicionando um comprimido incremental de 1 comprimido (0,2 mg ou placebo) QID à dose tolerada previamente estabelecida até o máximo de 4 comprimidos (0,8 mg ou placebo) dose QID. Durante essas tentativas de titulação subsequentes, as doses de lofexidina (ou placebo) aumentarão diariamente a partir do quarto dia da redução (ou antes, com base no critério do investigador), a menos que, em qualquer caso, um indivíduo atenda aos critérios de manutenção de dose definidos pelo protocolo (descritos abaixo), o que desencadeará uma redução na dose para a dose tolerada anterior mais alta e exigirá que os procedimentos do Platô de Lofexidina descritos acima sejam repetidos, mantendo o sujeito em sua dose de metadona recentemente reduzida (por exemplo, 50% de sua dose de manutenção). Indivíduos que são incapazes de titular para uma dose mais alta de lofexidina durante a redução de 50% de metadona do que a dose titulada durante a titulação inicial de lofexidina não repetirão os procedimentos de platô de lofexidina.

Durante a redução de metadona (seja para indivíduos que entram em uma fase experimental de abstinência de 50% de 4 dias na dose tolerada de 4 comprimidos [0,8 mg ou placebo] QID de lofexidina ou para indivíduos que continuam a titulação de lofexidina com redução de 50% de metadona), avaliações COWS e SOWS de opiáceos será realizada a retirada.

Após a conclusão do Platô da Lofexidina (repetido conforme necessário) e Redução da Metadona, os indivíduos iniciarão a fase de Re-Titulação e Descarga da Metadona durante a qual a lofexidina ou o placebo serão descontinuados e a metadona será retitulada para a dose inicial (ou para uma dose mais alta ou dose mais baixa em relação à linha de base conforme indicação médica a critério do investigador). A lofexidina pode ser usada para tratar os sintomas de abstinência, se necessário. Após a titulação de metadona bem-sucedida e a conclusão das avaliações do estudo, os indivíduos receberão alta da clínica de estudo de internação.

Os indivíduos retornarão à clínica do estudo para uma visita de acompanhamento 7 dias (±2 dias) após a alta clínica para acompanhamento de segurança e coleta de eventos adversos. Os indivíduos serão liberados do estudo neste momento, a menos que estejam clinicamente instáveis ​​com a dose de metadona. O sujeito pode ser acompanhado clinicamente em um intervalo regular, conforme determinado pelo investigador, até que o sujeito seja considerado suficientemente estável para alta do estudo.

Os indivíduos que retirarem o consentimento ou atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de término do estudo antes da conclusão do estudo serão retirados. Os critérios de término do estudo serão aplicados apenas às leituras pré-dose. Os valores de linha de base para sinais vitais e leituras de ECG referem-se aos valores obtidos no momento em que os indivíduos são admitidos na clínica.

1. Eventos cardiovasculares, incluindo o seguinte:

   1. Pressão arterial sistólica (PAS) <70 mmHg e >20% abaixo do valor basal (se o indivíduo for assintomático, critérios de término da PAS <70 mmHg)*
   2. Pressão arterial diastólica (PAD) <40 mmHg e >20% abaixo do valor basal (se o indivíduo for assintomático, critérios de término da PAD <30 mmHg)*
   3. Frequência cardíaca (FC) <40 bpm e >20% abaixo do valor basal (se o indivíduo for assintomático, critérios de término de FC <30 bpm)*
   4. QTc >500 mseg ou >25% acima do valor basal para homens e mulheres*
   5. QTcF absoluto > 500 ms em mulheres ou > 480 ms em homens com um aumento simultâneo no valor médio de QTcF > 60 ms a partir do valor basal
   6. Aumento persistente do QTcF >60 ms acima da linha de base ou QTcF persistente ≥480 ms e ≤500 ms e eletrólitos normais
   7. QRS absoluto > 120 ms junto com um aumento de 25% da linha de base
   8. PR absoluto>240 ms, juntamente com um aumento de 25% da linha de base
   9. Síncope
   10. Arritmia clinicamente significativa (incluindo indicação de telemetria de taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, Torsade de Pointes, bloqueio AV de 2º grau)* *ECGs e sinais vitais podem ser repetidos conforme apropriado para confirmar valores e descartar resultados estranhos.
2. Problemas médicos graves considerados relacionados ou não relacionados aos medicamentos do estudo.
3. Doença intercorrente ou complicações médicas que, na opinião do investigador do centro, impedem a administração segura dos medicamentos do estudo.

No momento do término do estudo, os indivíduos serão descontinuados com lofexidina ou placebo; no entanto, eles podem permanecer internados por até 4 dias enquanto sua dose de manutenção de metadona é reajustada para sua dose de manutenção pré-estudo.