Hovedundersøgelse af lofexidin og metadon farmakodynamisk interaktion hos metadonvedligeholdte patienter

Dette vil være et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret multipel stigende dosis studie for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og elektrokardiografiske virkninger af lofexidin i 24 metadon-vedligeholdte voksne forsøgspersoner. Undersøgelsen vil omfatte et screeningsbesøg, et indlagt behandlingsbesøg og et opfølgningsbesøg. Forsøgspersoner vil blive randomiseret i forholdet 3:1 til at modtage op til 4 tabletter lofexidin (0,2 mg/tablet) QID eller 4 tabletter, der matcher placebo QID.

Forsøgspersoner, der er på en stabil dosis af metadon (80 - 120 mg/dag), og som opfylder inklusions- og eksklusionskriterier, vil være kvalificerede til undersøgelsen. Inden for 21 dage efter screeningsbesøget vil forsøgspersonerne rapportere til den indlagte undersøgelsesfacilitet for at påbegynde det indlagte behandlingsbesøg, som vil vare mellem cirka 11 til 21 dage. Dette besøg vil omfatte en indlæggelse på døgnet (1 dag), metadonbaseline (1 dag), indledende lofexidintitrering (3 til 5 dage), 1 eller 2 lofexidinplateauer (2 til 4 dage), metadonreduktion (2 til 6 dage). ) og Metadon Re-Titrering og Udledning (2 til 4 dage). Rækkefølgen af ​​trin, som forsøgspersonerne gennemgår under det indlagte behandlingsbesøg, vil variere afhængigt af, om forsøgspersonerne er i stand til at titrere til den højeste dosis af lofexidin eller placebo under den indledende lofexidintitrering. Den højeste dosis lofexidin (eller placebo) vil være 4 tabletter QID (0,2 mg lofexidin pr. tablet eller placebo) til en samlet daglig lofexidindosis på 16 tabletter (3,2 mg eller placebo). Diagrammer for de to scenarier, der kan forekomme med lofexidintitrering, er placeret i figur 1 og 2 i protokollens brødtekst.

Under metadon-baseline-fasen vil forsøgspersoner tage en enkelt daglig dosis metadon kl. 13.00 og gennemgå baseline-undersøgelsesvurderinger, herunder elektrokardiogram (EKG) overvågning, blodprøvetagning for metadonfarmakokinetik og opiatabstinensvurderinger (klinisk opiatabstinensskala, COWS og kort opiatabstinenser). Skala, SOWS). Den næste dag vil forsøgspersonerne fortsætte til den indledende lofexidintitreringsfase. Forsøgspersonerne vil fortsætte med at bruge deres baseline metadondosis. Lofexidin vil blive indledt med 2 tabletter (0,4 mg eller placebo) QID og titreret i daglige trin af en enkelt tablet (0,2 mg eller placebo) QID til en samlet daglig dosis på 0,8 mg QID (eller placebo), hvis det tolereres af forsøgspersonen. Lofexidindoser vil eskalere dagligt, medmindre forsøgspersonen på noget tidspunkt opfylder protokol-definerede dosishold-kriterier (beskrevet nedenfor), hvilket vil udløse en reduktion af dosis til den tidligere højeste tolererede dosis (eller til 1 tabletdosis, 0,2 mg eller placebo, hvis forsøgspersoner kan ikke tolerere de første 2 tabletter). Når forsøgspersonerne er titreret til den højeste dosis (dvs. 4 tabletter QID), eller når den højeste tolererede dosis er blevet bestemt, vil de fortsætte til en 2-dages Lofexidine Plateau-fase, hvorunder de vil fortsætte med at modtage deres metadonvedligeholdelsesdosis. Hvis forsøgspersonen ikke er i stand til at titrere op til 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo), vil forsøgspersonen fortsætte med at modtage deres højeste tolererede dosis i lige store intervaller (f.eks. 2 eller 3 tabletter QID kl. 8.00, 13.00, 18.00, 23.00) for begge dage på plateauet. Hvis forsøgspersonen tåler 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo), vil de på den første dag modtage de 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo) i henhold til det normale doseringsskema. På den anden dag vil lofexidindosisplanen blive ændret med forsøgspersoner, der får en 1 tablet (dvs. 0,2 mg eller placebo) forhøjelse af 1 PM lofexidindosis (5 tabletter: 1 mg eller placebo) og en 1 tablet (0,2 mg eller placebo) placebo) reduktion af den efterfølgende lofexidindosis (3 tabletter: 0,6 mg eller placebo) med de andre 2 doser af 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) til en samlet daglig dosis på 16 tabletter (3,2 mg/dag eller placebo). På den anden dag af Lofexidin Plateau-fasen vil forsøgspersonerne gennemgå elektrokardiogram (EKG) monitorering og blodprøvetagning for metadon og lofexidin farmakokinetik. KØ- og SØ-vurderinger vil blive udført på begge dage af Lofexidine-plateauet.

Forsøgspersoner, der titreres til en daglig dosis på 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) QID, mens de får deres fulde dosis metadon, vil gennemgå en 4-dages metadondosisreduktion på 50 %, mens de fortsætter med at tage lofexidin eller placebo i en daglig dosis på 16 tabletter for at evaluere virkningen af ​​lofexidin på metadonabstinenstegn og -symptomer. Disse forsøgspersoner, som fuldfører det indledende Lofexidin-plateau med en dosis på 0,8 mg lofexidin (eller placebo) QID, og ​​som når en KØ på 5 eller derover før den fjerde dag af den reducerede metadon-dosis, kan gå tidligt til metadon-re-titrering og -udskrivning efter efterforskerens skøn. Hvis COWS-score ikke når 5 inden for 4 dage, vil forsøgspersonen fortsætte til metadon-retitrering og -udskrivning.

Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at titrere til den højeste lofexidindosis (4 tabletter: 0,8 mg eller placebo QID), mens de får deres fulde dosis metadon, vil gennemgå en metadondosisreduktion på 50 % i op til 6 dage, mens de fortsætter med at modtage deres højeste tolererede dosis af lofexidin fra den indledende titrering. På den fjerde dag (eller tidligere efter investigatorens skøn baseret på seponeringsrespons) genoptages lofexidintitreringen ved at tilføje en trinvis 1 tablet (0,2 mg eller placebo) QID til den tidligere fastlagte tolererede dosis op til de maksimale 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) QID dosis. Under disse efterfølgende titreringsforsøg vil lofexidin (eller placebo) doser eskalere dagligt begyndende på den fjerde dag af reduktionen (eller tidligere baseret på investigatorens skøn), medmindre et forsøgsperson under alle omstændigheder opfylder protokoldefinerede dosisholdekriterier (beskrevet nedenfor). hvilket vil udløse en reduktion i dosis til den tidligere højest tolererede dosis og vil kræve, at Lofexidin Plateau-procedurerne beskrevet ovenfor gentages, mens forsøgspersonen fastholdes på deres nyligt reducerede metadondosis (f.eks. 50 % af deres vedligeholdelsesdosis). Forsøgspersoner, som ikke er i stand til at titrere til en højere lofexidindosis under 50 % metadonreduktionen end den dosis, de titrerede til under den indledende lofexidintitrering, vil ikke gentage Lofexidin Plateau-procedurerne.

Under metadonreduktion (uanset om det er til forsøgspersoner, der går ind i en eksperimentel 4-dages 50 % abstinensfase ved den tolererede 4 tabletter [0,8 mg eller placebo] QID lofexidindosis eller for forsøgspersoner, der fortsætter lofexidintitreringen med 50 % metadonreduktion), KØ- og SØER-vurderinger af opiat tilbagetrækning vil blive udført.

Efter afslutning af Lofexidin-plateauet (gentaget efter behov) og metadonreduktion vil forsøgspersonerne begynde metadon-re-titrerings- og udledningsfasen, hvor lofexidin eller placebo vil blive seponeret, og metadon vil blive titreret til startdosis (eller til en højere dosis). eller lavere dosis i forhold til baseline som medicinsk indiceret efter investigators skøn). Lofexidin kan om nødvendigt bruges til at behandle abstinenssymptomer. Efter vellykket metadontitrering og afslutning af undersøgelsesvurderinger vil forsøgspersoner blive udskrevet fra den indlagte undersøgelsesklinik.

Forsøgspersonerne vil vende tilbage til undersøgelsesklinikken for et opfølgningsbesøg 7 dage (±2 dage) efter udskrivelse af klinikken til sikkerhedsopfølgning og indsamling af bivirkninger. Forsøgspersoner vil blive udskrevet fra undersøgelsen på dette tidspunkt, medmindre de er medicinsk ustabile på deres dosis af metadon. Forsøgspersonen kan følges medicinsk med et regelmæssigt interval, som bestemt af investigator, indtil forsøgspersonen anses for at være tilstrækkelig stabil til at udskrive undersøgelsen.

Forsøgspersoner, der trækker samtykket tilbage eller opfylder et af følgende kriterier for afslutning af undersøgelsen før afslutningen af ​​undersøgelsen, vil blive trukket tilbage. Kriterier for afslutning af undersøgelsen gælder kun for aflæsninger før dosis. Basisværdier for vitale tegn og EKG-aflæsninger refererer til værdier opnået på det tidspunkt, forsøgspersonerne indlægges på klinikken.

1. Kardiovaskulære hændelser, herunder følgende:

   1. Systolisk blodtryk (SBP) <70 mmHg og >20 % under baseline-værdien (hvis forsøgspersonen er asymptomatisk, SBP-termineringskriterier <70 mmHg)*
   2. Diastolisk blodtryk (DBP) <40 mmHg og >20 % under baseline-værdien (hvis forsøgspersonen er asymptomatisk, DBP-termineringskriterier <30 mmHg)*
   3. Hjertefrekvens (HR) <40 bpm og >20 % under baseline-værdien (hvis forsøgspersonen er asymptomatisk, HR-termineringskriterier <30 bpm)*
   4. QTc >500 msek eller >25 % over baselineværdien for både mænd og kvinder*
   5. Absolut QTcF>500 ms hos kvinder eller >480 ms hos mænd med en samtidig stigning i den gennemsnitlige QTcF-værdi >60 ms fra basisværdien
   6. Vedvarende stigning i QTcF >60 ms over baseline eller vedvarende QTcF≥480 ms og ≤500 ms og elektrolytter er normale
   7. Absolut QRS>120 ms sammen med en stigning på 25 % fra baseline
   8. Absolut PR>240 ms sammen med en stigning på 25 % fra baseline
   9. Synkope
   10. Klinisk signifikant arytmi (inklusive telemetriindikation af ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, Torsade de Pointes, 2. grads AV-blok)* *EKG'er og vitale tegn kan gentages efter behov for at bekræfte værdier og udelukke uvedkommende resultater.
2. Alvorlige medicinske problemer menes at være relateret til eller ikke relateret til undersøgelsesmedicinen.
3. Sammenfaldende sygdom eller medicinske komplikationer, der efter undersøgelsesstedets opfattelse udelukker sikker administration af undersøgelsesmedicin.

På tidspunktet for afslutning af undersøgelsen vil forsøgspersoner blive afbrudt med lofexidin eller placebo; de kan dog forblive indlagte i op til 4 dage, mens deres metadonvedligeholdelsesdosis re-titreres til deres vedligeholdelsesdosis før undersøgelsen.