I 期探索性患者体内剂量递增研究，旨在研究帕瑞肽 (SOM230) 皮下注射后帕瑞肽 LAR 在转移性黑色素瘤或转移性默克尔细胞癌患者中的初步安全性、药代动力学和抗肿瘤活性
2020年12月17日 更新者：Novartis Pharmaceuticals
本研究将评估 pasireotide s.c. 的初步安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。转移性黑色素瘤或转移性默克尔细胞癌患者。 该研究包括三个阶段：筛选、患者体内剂量递增和随访阶段。
在筛选阶段，患者将被告知研究的所有方面并签署知情同意书，然后筛选研究资格。
在患者体内剂量递增阶段，18 名患者将接受皮下帕瑞肽治疗。 300 微克 t.i.d. 2个礼拜。 如果没有不可接受的 AE，定义为与药物相关的有临床意义的、不受控制的 3 级或任何 4 级毒性，则患者的剂量将增加至 600 μg t.i.d。再坚持 2 周，然后 900 μg t.i.d.持续 2 周，然后 1200 μg 持续 2 周，前提是没有不可接受的 AE。 每位患者将处于剂量递增阶段最多 8 周。
在患者体内剂量递增阶段结束时，将允许患者改用 80 mg 帕瑞肽 LAR i.m。 q 28 天（或在出现毒性的情况下使用较低剂量），持续 6 个月或直至疾病进展，或出现不可接受的 AE，或患者撤回同意。 此外，所有患者都将保持皮下帕瑞肽。 t.i.d. 在 LAR 随访阶段的前 2 周内接受治疗（与 8 周剂量递增阶段结束时的剂量相同），除了在接受第一次 LAR 剂量的那一天，因为预期的初始药物释放突然爆发。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
10
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 患者必须具有经组织学或细胞学证实的不可切除（III 期）和/或转移性（IV 期）黑色素瘤或不可切除和/或转移性 Merkel 细胞癌。
- 黑色素瘤患者应该没有 BRAF 和 NRAS 基因突变
- 患者应具有可活检的病灶，此外还有可测量和不可测量的转移病灶，以及 1 个适合 18FDG-PET 扫描或 CT/MRI 的病灶。
- ECOG 体能状态为 0 或 1
- 根据 RECIST 1.0 存在可测量或不可测量的疾病
- 足够的器官功能：足够的骨髓功能（WBC ≥ 2.5 x 109/L，ANC ≥ 1.5 x 109/L，血小板 ≥ 100 x 109/L，血红蛋白 ≥ 9 g/dL）；血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 或估计肾小球滤过率 (eGFR) > 40 ml/min/m2；血清脂肪酶 ≤ 1.5 ULN
排除标准：
- 原发性葡萄膜黑色素瘤患者
- 神经系统不稳定或需要增加类固醇剂量以控制其 CNS 疾病的症状性 CNS 转移患者
- 先前接受过生长抑素类似物或放射性标记的生长抑素类似物治疗的患者，或已知对生长抑素类似物或 pasireotide s.c. 的任何成分过敏的患者。和我制剂或其赋形剂
- 因疾病快速进展或侵袭性而有标准治疗可用和指征的患者
- 接受超过 3 线的全身治疗以治疗疾病的患者。
- 基线前 4 周内接受任何抗肿瘤治疗的患者
- 在基线前 1 个月内接受研究药物的患者
- 在基线前 1 个月内因任何原因接受过大手术/手术治疗的患者。 在进入本研究之前，患者必须已经从治疗中康复并且临床状况稳定
- 在基线之前接受过 ≤ 4 周的既往放射治疗，或 ≤ 2 周的有限野放射治疗的患者，或此类治疗的副作用尚未缓解至 ≤ 1 级。
- 不愿进行重复活检的患者
- 已知胆囊或胆管疾病、急性或慢性胰腺炎患者（可包括无症状胆石症和无症状胆管扩张患者）
- 凝血异常患者（PT 或 PTT 升高超过正常限度 30%）
- 持续抗凝治疗的患者。 接受抗凝治疗的患者必须在基线前完成至少 10 天的清除期，并在纳入研究前确认凝血参数正常
- 生化甲状腺功能不正常的患者
- 已知有甲状腺功能减退症病史的患者如果在基线前至少 3 个月接受充分且稳定的甲状腺激素替代疗法，则符合条件
- 符合 QT 相关排除标准的患者
基线 QTcF >450 毫秒
- 晕厥史或特发性猝死家族史
- 已知的 QT 间期延长综合征病史
- 持续或有临床意义的心律失常
- 具有尖端扭转型室速危险因素的患者，例如未纠正的低钾血症、未纠正的低镁血症、临床相关的心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）、临床显着/有症状的心动过缓或高级 AV 传导阻滞
- 已知会延长 QT 间期的伴随药物
- 可能延长 QT 的已知伴随疾病，例如自主神经病变（由糖尿病或帕金森病引起）、HIV、肝硬化、不受控制的甲状腺功能减退症或心力衰竭
- 患有不稳定型心绞痛、持续性室性心动过速、心室颤动、高级别（非晚期！）的患者 基线前不到一年的心脏传导阻滞或急性心肌梗塞病史
患有以下任何严重和/或不受控制的医疗状况的患者：
- 尽管接受了充分的治疗，但 HbA1c > 8% 定义的不受控制的糖尿病
- 存在活动性或疑似急性或慢性不受控制的感染或有免疫缺陷病史的患者，包括 HIV 检测结果阳性（ELISA 和蛋白质印迹）
- 肝病或肝病史，如肝硬化、失代偿性肝病，或慢性活动性乙型和丙型肝炎或慢性持续性肝炎
- 危及生命的自身免疫和缺血性疾病
- 有另一种原发性恶性肿瘤病史的患者，局部切除的非黑色素瘤皮肤癌和子宫颈原位癌除外。 允许 3 年或更长时间没有其他原发性癌症疾病证据的患者参加该研究
- 孕妇或哺乳期妇女
- 有生育能力的妇女
- 基线 ALT 或 AST > 3 x ULN 或基线总胆红素 > 1.5x ULN 的患者
- 存在乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 或存在丙型肝炎抗体检测（抗-HCV）的患者
- 访问 1（基线）之前的过去 12 个月内有酒精滥用/滥用的历史或当前酒精滥用/滥用
其他协议定义的包含/排除标准可能适用。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：帕瑞肽皮下制剂
Pasireotide，将由 s.c. 给予所有患者。
注射，开始剂量为 300 μg，每天 3 次 (t.i.d.)，持续 2 周。
如果没有发生与帕瑞肽相关的有临床意义/不受控制的 3 级或 4 级不良事件，则将以 600 μg t.i.d. 的增加剂量向所有患者给药该剂量。持续 2 周，然后 900 μg t.i.d. 持续 2 周。然后是 2 周的 1200 μg t.i.d.
8 周后，患者将继续服用治疗药物（没有临床意义/不受控制的 AE 的最高剂量），转换为相应的帕瑞肽 LAR 剂量并再随访 6 个月。
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Pasireotide，将由 s.c. 给予所有患者。
注射，开始剂量为 300 μg，每天 3 次 (t.i.d.)，持续 2 周。
如果没有发生与帕瑞肽相关的有临床意义/不受控制的 3 级或 4 级不良事件，则将以 600 μg t.i.d. 的增加剂量向所有患者给药该剂量。持续 2 周，然后 900 μg t.i.d. 持续 2 周。然后是 2 周的 1200 μg t.i.d.
8 周后，患者将继续服用治疗药物（没有临床意义/不受控制的 AE 的最高剂量），转换为相应的帕瑞肽 LAR 剂量并再随访 6 个月。
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实验性的：帕瑞肽长效释放
在后续阶段开始时，将通过使用以下转换算法将患者转换为每 28 天肌肉注射一次的帕瑞肽 LAR，以便维持帕瑞肽的稳态 PK 暴露（Cmax 和 Ctrough）：300 μg s.c.
t.i.d.
fi 20mg LAR 肌肉注射q 28 天 600 μg s.c.
t.i.d.
fi 40 毫克 LAR 肌肉注射q 28 天 900 μg s.c.
t.i.d.
fi 60 毫克 LAR 肌肉注射q 28 天 1200 μg s.c.
t.id.
fi 80 毫克 LAR 肌肉注射q 28 天 此外，所有患者将继续使用皮下帕瑞肽进行治疗。
在 LAR 阶段的前 2 周内。
使用 s.c.
在第一次 LAR 剂量后的最初 2 周内给药可在 LAR 最低点期间提供适当的药物水平。
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在后续阶段开始时，将通过使用以下转换算法将患者转换为每 28 天肌肉注射一次的帕瑞肽 LAR，以便维持帕瑞肽的稳态 PK 暴露（Cmax 和 Ctrough）：300 μg s.c.
t.i.d.
fi 20mg LAR 肌肉注射q 28 天 600 μg s.c.
t.i.d.
fi 40 毫克 LAR 肌肉注射q 28 天 900 μg s.c.
t.i.d.
fi 60 毫克 LAR 肌肉注射q 28 天 1200 μg s.c.
t.id.
fi 80 毫克 LAR 肌肉注射q 28 天 此外，所有患者将继续使用皮下帕瑞肽进行治疗。
在 LAR 阶段的前 2 周内。
使用 s.c.
在第一次 LAR 剂量后的最初 2 周内给药可在 LAR 最低点期间提供适当的药物水平。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现 AE、SAE 的患者人数
大体时间：第 8 周
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版，出现 AE（总体和严重程度）SAE 的患者人数。
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第 8 周
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实验室异常和实验室值变化的患者人数
大体时间：第 8 周
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版出现实验室异常的患者人数。
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第 8 周
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心电图异常和心电图读数变化的患者人数
大体时间：第 8 周
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版进行心电图检查的患者人数。
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第 8 周
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生命体征异常及生命体征改变的患者人数
大体时间：第 8 周
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版出现生命体征异常的患者人数
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第 8 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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研究完成时实验室值、心电图读数和生命体征值的变化
大体时间：基线，第 253 天
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基线，第 253 天
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.0) 的肿瘤反应，通过疾病控制率（(DCR)、（完全反应 (CR)、部分反应 (PR)、稳定疾病 (SD)）衡量
大体时间：基线、第 57 天、第 113 天、第 169 天、第 225 天
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根据 RECIST 1.0 版标准，通过 DCR 测量的肿瘤反应定义为具有完全反应 (CR)、部分反应 (PR) 或稳定反应 (SR) 的最佳总体反应的患者比例。
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基线、第 57 天、第 113 天、第 169 天、第 225 天
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第 1 天（Cmax、d1、Tmax、d1、AUC0-2hr、d1）和第 8 天稳态（Cmin、d8、Cmaxd8、Tmax、d8、Cavg、d8、AUC0-2hr、d8）每个周期的 PK 参数, ARd8)
大体时间：第 1、8、15、22、29、36、43、50、57、85、113、141、169、197 和 225 天
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帕瑞肽血浆浓度将按剂量和时间总结，帕瑞肽浓度随时间的 PK 曲线将按剂量产生。
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第 1、8、15、22、29、36、43、50、57、85、113、141、169、197 和 225 天
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黑色素瘤反应生物标志物（MIA、S100B）从基线开始的变化及其与每个剂量的相关性
大体时间：基线，第 8、15、22、29、36、43、50、57、113、169 和 225 天
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将在所有患者的治疗前和治疗后样本中评估黑色素瘤反应生物标志物（MIA、S100B），以评估帕瑞肽在第 8、15、22、29、36、43、50、57 天相对于基线的生化反应变化, 113, 169 和 225。
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基线，第 8、15、22、29、36、43、50、57、113、169 和 225 天
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在重复的肿瘤和/或血液样本中，随着时间的推移，潜在反应和/或分泌生物标志物的基线和/或实际水平发生变化
大体时间：基线，第 1、15、29、43、57、113、169 和 225 天
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肿瘤中的 PD 和细胞效应因子 不同 PD 标志物如 p4EBP-1、pS6、pAKT、pERK 以及增殖和凋亡的不同细胞效应标志物（如 Ki67、细胞周期蛋白 D1、裂解半胱天冬酶、PARP）、血管生成的蛋白质表达水平（如微血管密度）和分泌（如IGF-1受体）；在第 29 天和第 57 天这些标记物的基线发生变化。
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基线，第 1、15、29、43、57、113、169 和 225 天
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研究完成时出现 AE、SAE 的患者人数
大体时间：第253天
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版，出现 AE（总体和严重程度）SAE 的患者人数
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第253天
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研究完成时出现心电图异常和心电图读数变化的患者人数
大体时间：第253天
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版出现心电图异常的患者人数。
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第253天
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研究完成时出现实验室异常和实验室值变化的患者人数
大体时间：第253天
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版出现实验室异常的患者人数
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第253天
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研究完成时出现生命体征异常和生命体征变化的患者人数
大体时间：第253天
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3.0 版出现生命体征异常和生命体征变化的患者人数
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第253天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年11月1日
初级完成 (实际的)
2015年4月1日
研究完成 (实际的)
2015年4月1日
研究注册日期
首次提交
2012年7月12日
首先提交符合 QC 标准的
2012年7月25日
首次发布 (估计)
2012年7月30日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年12月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年12月17日
最后验证
2016年3月1日
更多信息
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