Un estudio de fase I, exploratorio, de escalada de dosis intrapaciente para investigar la seguridad preliminar, la farmacocinética y la actividad antitumoral de pasireotida (SOM230) s.c. seguida de pasireotida LAR en pacientes con melanoma metastásico o carcinoma metastásico de células de Merkel

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener melanoma no resecable (estadio III) y/o metastásico (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente o carcinoma de células de Merkel no resecable y/o metastásico.
2. Los pacientes con melanoma no deben tener mutaciones en los genes BRAF y NRAS
3. Los pacientes deben tener lesiones que se puedan biopsiar, además de lesiones metastásicas medibles y no medibles y 1 lesión adecuada para 18FDG-PET o CT/MRI.
4. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1
5. Presencia de enfermedad medible o no medible según RECIST 1.0
6. Función adecuada de los órganos: función adecuada de la médula ósea (WBC ≥ 2,5 x 109/L, ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL); creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 40 ml/min/m2; lipasa sérica ≤ 1,5 ULN

Criterio de exclusión:

1. Paciente con melanoma uveal primario
2. Pacientes con metástasis sintomáticas del SNC que son neurológicamente inestables o que requieren dosis crecientes de esteroides para controlar su enfermedad del SNC
3. Pacientes que hayan sido tratados previamente con análogos de somatostatina o análogos de somatostatina radiomarcados o pacientes con hipersensibilidad conocida a los análogos de somatostatina o cualquier componente de la pasireotida s.c. y yo soy. formulaciones o sus excipientes
4. Pacientes para quienes el tratamiento estándar está disponible y está indicado debido a una enfermedad rápidamente progresiva o agresiva
5. Pacientes que recibieron más de 3 líneas previas de terapia sistémica para el tratamiento de la enfermedad.
6. Pacientes que reciben cualquier tratamiento antineoplásico en las 4 semanas anteriores al inicio
7. Pacientes que reciben un fármaco en investigación en el mes anterior al inicio
8. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor/tratamiento quirúrgico por cualquier causa en el mes anterior al inicio. Los pacientes deben haberse recuperado del tratamiento y tener una condición clínica estable antes de ingresar a este estudio.
9. Los pacientes que recibieron radioterapia previa ≤ 4 semanas, o radiación de campo limitado ≤ 2 semanas, antes de la línea de base o los efectos secundarios de dicha terapia no se han resuelto a ≤ grado 1.
10. Pacientes que no desean realizar biopsias repetidas
11. Pacientes con enfermedad conocida de vesícula biliar o vías biliares, pancreatitis aguda o crónica (pueden incluirse pacientes con colelitiasis asintomática y dilatación asintomática de vías biliares)
12. Pacientes con coagulación anormal (PT o PTT elevados en un 30 % por encima de los límites normales)
13. Pacientes en tratamiento anticoagulante continuo. Los pacientes que estaban en terapia anticoagulante deben completar un período de lavado de al menos 10 días antes del inicio y tener parámetros de coagulación normales confirmados antes de la inclusión en el estudio.
14. Pacientes que no son bioquímicamente eutiroideos
15. Los pacientes con antecedentes conocidos de hipotiroidismo son elegibles si reciben una terapia de reemplazo de hormona tiroidea adecuada y estable durante al menos 3 meses antes de la línea de base.
16. Pacientes con criterios de exclusión relacionados con el QT

17. QTcF basal >450 ms

    • Antecedentes de síncope o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática
    • Antecedentes conocidos de síndrome de QT prolongado
    • Arritmias cardíacas sostenidas o clínicamente significativas
    • Pacientes con factores de riesgo de torsades de pointes, como hipopotasemia no corregida, hipomagnesemia no corregida, insuficiencia cardíaca clínicamente relevante (NYHA clase III o IV), bradicardia clínicamente significativa/sintomática o bloqueo AV de alto grado
    • Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT
    • Enfermedades concomitantes conocidas que podrían prolongar el intervalo QT, como neuropatía autonómica (causada por diabetes mellitus o enfermedad de Parkinson), VIH, cirrosis hepática, hipotiroidismo no controlado o insuficiencia cardíaca
    • Pacientes con angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, grado alto (¡NO avanzado!) bloqueo cardíaco o antecedentes de infarto agudo de miocardio menos de un año antes de la línea de base

18. Pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas:

    • Diabetes no controlada definida por HbA1c > 8% a pesar de una terapia adecuada
    • Pacientes con presencia de infección aguda o crónica activa o sospechada no controlada o con antecedentes de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo de la prueba del VIH (ELISA y Western blot)
    • Enfermedad hepática o antecedentes de enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada o hepatitis crónica activa B y C o hepatitis crónica persistente
    • Trastornos autoinmunes e isquémicos potencialmente mortales
19. Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de cáncer de piel no melanoma extirpado localmente y carcinoma in situ de cuello uterino. Los pacientes que no tenían evidencia de enfermedad de otro cáncer primario durante 3 años o más pueden participar en el estudio.
20. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
21. Mujeres en edad fértil
22. Pacientes con ALT o AST basal > 3 x LSN o bilirrubina total basal > 1,5x LSN
23. Pacientes con presencia de antígeno de superficie de Hepatitis B (HbsAg) o presencia de prueba de anticuerpos de Hepatitis C (anti-HCV)
24. Antecedentes o uso indebido/abuso actual de alcohol en los últimos 12 meses antes de la visita 1 (línea de base)

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.