UDP-葡萄糖酸基转移酶 2B17 基因型作为依西美坦 PK 和 PD 预测标志物的前瞻性研究
2016年6月21日 更新者：National University Hospital, Singapore
UDP-葡萄糖酸基转移酶 (UGT) 2B17 基因型作为依西美坦药代动力学和药效学在亚洲女性激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的预测标志物的前瞻性研究
芳香化酶抑制剂已显着改善绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌女性的临床结果。
然而，三种药物之间明显缺乏 III 期比较，因此没有明确迹象表明一种 AI 优于其他 AI。
此外，仍然明显缺乏 AI 功效和毒性的预测性生物标志物来为临床决策提供信息。
最近描述了依西美坦的代谢途径，UGT2B17 是最活跃的肝葡糖酸转移酶，负责关键活性依西美坦代谢物 17-二羟基依西美坦的葡糖醛酸化。
UGT2B17*2/*2 缺失基因型与体外 17-二羟基依西美坦的葡萄糖醛酸化作用显着降低相关，亚洲人比白种人更常见（60-70% 对低于 10%）。
我们的研究小组最近证明，伏立诺他（一种 UGT2B17 底物）的葡萄糖醛酸化显着降低，在接受该化合物治疗的 UGT2B17*2 纯合子亚洲乳腺癌患者中，有提高临床获益率和无进展生存期的趋势。
缺乏将 UGT2B17*2 基因型与依西美坦药代动力学和药效学相关联的体内研究。
我们假设具有 UGT2B17*2/*2 基因型的个体减少了 17-二羟基依西美坦的葡萄糖醛酸化，因此增加了对活性药物的接触，从而提高了治疗效果。
我们提出一项关于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者依西美坦的研究，以及 UGT2B17 基因型治疗结果的前瞻性相关性。
主要终点是基因型（UGT2B17*2/*2 与具有至少一种野生型变异的那些）与临床获益率的相关性，次要终点包括其与依西美坦药代动力学、无进展生存期、总生存期和肌肉骨骼毒性。
研究概览
详细说明
这是一项在绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者中进行依西美坦的前瞻性非随机开放标签研究，根据 UGT2B17 基因型（UGT2B17*2/*2 与具有至少一个野生型等位基因）。
在 30 个月的时间内，总共将招募 110 名患者。
符合条件的患者将每天口服 25mg 依西美坦（作为标准治疗的一部分），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
在进入研究时，将抽取血液样本进行基因分型研究（用于研究目的），但研究人员将不知道结果。
将在基线和给药前第 29 天（+/- 3 天）以及摄入依西美坦后 0.5、1、2、4、6、8 和 24 小时对依西美坦及其代谢物进行药代动力学取样。
在治疗的前 6 个月内，患者将每 8 周接受一次毒性和疗效评估，此后每 12 周接受一次评估，直至疾病进展、不可接受的毒性或患者退出。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
110
阶段
- 不适用
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Singapore、新加坡、119074
- 招聘中
- National University Hospital
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接触：
- Andrea LA Wong, MBBS
- 电话号码：(65) 6772 5934
- 邮箱：andrea_la_wong@nuhs.edu.sg
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副研究员：
- Soo Chin Lee, MBBS
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副研究员：
- Siew Eng Lim, MBBS
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副研究员：
- Sing Huang Tan, MBBS
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
21年 至 99年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
- 女性，年龄 ≥ 21 岁
- 经组织学证实的激素受体阳性转移性乳腺癌
- 在转移环境中至少接受过一次内分泌治疗。 如果患者在辅助内分泌治疗期间或 6 个月内复发，则允许一线治疗。
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1，患有可测量和不可测量疾病的患者可以入组。
- 东部合作组 (ECOG) 体能状态 < 2 且估计预期寿命至少 12 周
- 研究纳入后 21 天内 FSH 和血浆雌二醇水平处于绝经期范围内且接受卵巢抑制的绝经后妇女*或绝经前妇女
- 足够的器官功能包括：
骨髓：
- 绝对中性粒细胞（分段和条带）计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板 ≥ 100 x 109/L
肝脏：
- 胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，
- ALT 和 AST ≤ 2.5x ULN
肾脏：
o 计算的肌酐清除率 >35 毫升/分钟
- 患者或法定代表人签署的知情同意书
- 绝经前女性必须在研究登记后 21 天内进行阴性血清妊娠试验
排除标准：
- 禁止同时使用其他抗肿瘤疗法，包括细胞毒性化学疗法、激素疗法和免疫疗法。 允许同时使用双膦酸盐和促性腺激素释放激素治疗。
- 患者必须已经从先前抗癌治疗的毒性中恢复过来。
- 在考虑参加研究时临床可检测到的第二原发性恶性肿瘤。
- 先前在转移性环境中使用过依西美坦或在接受依西美坦辅助治疗期间复发或在完成依西美坦辅助治疗后 6 个月内使用过依西美坦。
- 研究药物给药后 28 天内进行过大手术。
- 同时使用强效 CYP3A4 诱导剂（表 1，第 3.5.3 节）； 研究登记前停用这些药物的患者需要 14 天的清除期。
- 研究者认为会损害患者耐受治疗能力的活动性感染。
- 怀孕。
- 母乳喂养。
- 根据研究者的判断，会危及患者安全或危及患者完成研究的能力的严重伴随疾病。
- 有症状的脑转移。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：依西美坦标准治疗
患者将在饭后每天口服 25mg 依西美坦，直至疾病进展、无法耐受的毒性、自愿退出或终止研究。
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依西美坦可在市场上买到，可在当地从制造商处获得。
本研究中没有实验性治疗。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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UGT2B17*2缺失基因型与临床获益率（CBR）的相关性
大体时间：24周
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基因型（UGT2B17 *2/*2 与具有至少一个野生型等位基因的基因型）与临床获益率 (CBR) 的相关性，临床获益率定义为患有可测量疾病或未患疾病的患者实现 CR、PR 和 SD 的百分比不可测量疾病患者的进展，持续至少 24 周。
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24周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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UGT2B17*2 缺失基因型与依西美坦药代动力学、客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和肌肉骨骼毒性的相关性
大体时间：24个月
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基因型（UGT2B17 *2/*2 与具有至少一个野生型等位基因的基因型）的相关性：
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24个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Andrea LA Wong, MBBS、National University Hospital, Singapore
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, Coates A, Forbes J, Bliss J, Buyse M, Baum M, Buzdar A, Colleoni M, Coombes C, Snowdon C, Gnant M, Jakesz R, Kaufmann M, Boccardo F, Godwin J, Davies C, Peto R. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):509-18. doi: 10.1200/JCO.2009.23.1274. Epub 2009 Nov 30.
- Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, Apffelstaedt J, Smith R, Sleeboom HP, Janicke F, Pluzanska A, Dank M, Becquart D, Bapsy PP, Salminen E, Snyder R, Lassus M, Verbeek JA, Staffler B, Chaudri-Ross HA, Dugan M. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol. 2001 May 15;19(10):2596-606. doi: 10.1200/JCO.2001.19.10.2596. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Jul 1;19(13):3302.
- Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, Harwin W, Burton G, Mangalik A, Steinberg M, Webster A, von Euler M. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol. 2000 Nov 15;18(22):3758-67. doi: 10.1200/JCO.2000.18.22.3758.
- Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, Nooij M, Cameron DA, Cufer T, Piccart MJ, Bogaerts J, Therasse P. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4883-90. doi: 10.1200/JCO.2007.14.4659. Epub 2008 Sep 15.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年8月1日
初级完成 (预期的)
2017年6月1日
研究完成 (预期的)
2018年8月1日
研究注册日期
首次提交
2012年7月30日
首先提交符合 QC 标准的
2012年7月31日
首次发布 (估计)
2012年8月1日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年6月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年6月21日
最后验证
2016年6月1日
更多信息
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