Estudo Prospectivo do Genótipo UDP-gluconoriltransferase 2B17 como Marcador Preditivo de PK e DP do Exemestano
21 de junho de 2016 atualizado por: National University Hospital, Singapore
Estudo prospectivo do genótipo UDP-gluconoriltransferase (UGT) 2B17 como marcador preditivo da farmacocinética e farmacodinâmica do exemestano em mulheres asiáticas com câncer de mama avançado positivo para receptores hormonais
Os inibidores da aromatase levaram a melhorias significativas nos resultados clínicos para mulheres com câncer de mama avançado positivo para receptores hormonais na pós-menopausa.
No entanto, há uma notável ausência de comparações de fase III entre os três agentes e, portanto, nenhuma indicação clara da superioridade de um AI sobre os outros.
Além disso, permanece uma clara falta de biomarcadores preditivos de eficácia e toxicidade da IA para informar as decisões clínicas.
As vias metabólicas do exemestano foram recentemente delineadas e a UGT2B17 é a gliconoriltransferase hepática mais ativa, responsável pela glicuronidação do metabólito ativo crucial do exemestano, 17-dihidroxiexemestano.
O genótipo de deleção UGT2B17*2/*2 está associado com glucuronidação marcadamente reduzida de 17-diidroxiexemestano in vitro e é encontrado mais comumente em asiáticos do que em caucasianos (60-70% vs menos de 10%).
Nosso grupo de pesquisa demonstrou recentemente uma redução significativa na glicuronidação do vorinostat, um substrato UGT2B17, com uma tendência de melhorar a taxa de benefício clínico e a sobrevida livre de progressão em pacientes asiáticos com câncer de mama que eram homozigotos UGT2B17*2 tratados com esse composto.
Faltam estudos in vivo correlacionando o genótipo UGT2B17*2 com a farmacocinética e a farmacodinâmica do exemestano.
Nossa hipótese é que indivíduos com genótipo UGT2B17*2/*2 reduziram a glicuronidação do 17-diidroxiexemestano e, portanto, aumentaram a exposição ao fármaco ativo, resultando em melhor eficácia do tratamento.
Propomos um estudo de exemestano em pacientes com câncer de mama avançado na pós-menopausa com receptor hormonal positivo com correlação prospectiva do resultado do tratamento pelo genótipo UGT2B17.
O endpoint primário é a correlação do genótipo (UGT2B17*2/*2 vs aqueles com pelo menos uma variante do tipo selvagem) com a taxa de benefício clínico, e os endpoints secundários incluem sua associação com a farmacocinética do exemestano, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e problemas musculoesqueléticos toxicidades.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Este é um estudo prospectivo, não randomizado e aberto de exemestano em pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, com análise pré-especificada da farmacocinética e farmacodinâmica do exemestano de acordo com o genótipo UGT2B17 (UGT2B17*2/*2 versus aqueles com pelo menos um alelo do tipo selvagem).
Um total de 110 pacientes serão inscritos ao longo de um período de 30 meses.
Os pacientes elegíveis receberão exemestano 25 mg diariamente por via oral (como parte do tratamento padrão) até a progressão da doença ou toxicidades intoleráveis.
No momento da entrada no estudo, amostras de sangue serão coletadas para estudos de genotipagem (para fins de pesquisa), mas os investigadores não terão acesso aos resultados.
A amostragem farmacocinética para exemestano e seus metabólitos será realizada no início e no dia 29 (+/- 3 dias) antes da administração e 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a ingestão de exemestano.
Os pacientes serão avaliados em uma base de 8 semanas para toxicidades e avaliações de eficácia durante os primeiros 6 meses de tratamento, seguidos por 12 semanas a partir de então até a progressão da doença, toxicidades inaceitáveis ou retirada do paciente.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Antecipado)
110
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Singapore, Cingapura, 119074
- Recrutamento
- National University Hospital
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Contato:
- Andrea LA Wong, MBBS
- Número de telefone: (65) 6772 5934
- E-mail: andrea_la_wong@nuhs.edu.sg
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Subinvestigador:
- Soo Chin Lee, MBBS
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Subinvestigador:
- Siew Eng Lim, MBBS
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Subinvestigador:
- Sing Huang Tan, MBBS
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
21 anos a 99 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Fêmea
Descrição
Critério de inclusão:
- Feminino, Idade ≥ 21 anos
- Carcinoma de mama metastático positivo para receptor hormonal comprovado histologicamente
- Um mínimo de uma linha anterior de terapia endócrina no cenário metastático. A terapia de primeira linha é permitida se o paciente recidivar durante ou dentro de 6 meses de terapia endócrina adjuvante.
- Os pacientes com doença mensurável e não mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 podem ser inscritos.
- Status de desempenho do grupo cooperativo oriental (ECOG) < 2 e expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas
- Mulheres na pós-menopausa* ou mulheres na pré-menopausa em supressão ovariana com FSH e níveis plasmáticos de estradiol na faixa da menopausa dentro de 21 dias após a inscrição no estudo
- Função adequada dos órgãos, incluindo o seguinte:
Medula óssea:
- Contagem absoluta de neutrófilos (segmentados e bandas) (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
- Plaquetas ≥ 100 x 109/L
Hepático:
- Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN),
- ALT e AST ≤ 2,5x LSN
Renal:
o Depuração de creatinina calculada >35ml/minuto
- Consentimento informado assinado pelo paciente ou representante legal
- As mulheres na pré-menopausa devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 21 dias após a inscrição no estudo
Critério de exclusão:
- A administração concomitante de outras terapias antitumorais, incluindo quimioterapia citotóxica, terapia hormonal e imunoterapia é proibida. Bisfosfonatos concomitantes e terapia com hormônio liberador de gonadotropina são permitidos.
- Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades da terapia anti-câncer anterior.
- Segunda malignidade primária que é clinicamente detectável no momento da consideração para inclusão no estudo.
- Uso prévio de exemestano no cenário metastático ou recaída durante o exemestano adjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão do exemestano adjuvante.
- Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a administração do medicamento do estudo.
- Utilização concomitante de indutores potentes do CYP3A4 (Tabela 1, secção 3.5.3); um período de washout de 14 dias é necessário para pacientes que descontinuam esses medicamentos antes da inscrição no estudo.
- Infecção ativa que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia.
- Gravidez.
- Amamentação.
- Distúrbios concomitantes graves que possam comprometer a segurança do paciente ou comprometer a capacidade do paciente de concluir o estudo, a critério do investigador.
- Metástase cerebral sintomática.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: tratamento padrão de exemestano
Os pacientes receberão exemestano 25mg diariamente por via oral após uma refeição até a progressão da doença, toxicidades intoleráveis, retirada voluntária ou término do estudo.
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O exemestano está disponível comercialmente e será obtido localmente do fabricante.
Não há tratamentos experimentais neste estudo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlação do genótipo de deleção UGT2B17*2 com a taxa de benefício clínico (CBR)
Prazo: 24 semanas
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A correlação do genótipo (UGT2B17 *2/*2 versus aqueles com pelo menos um alelo do tipo selvagem) com a taxa de benefício clínico (CBR), definida como a porcentagem que atinge CR, PR e SD em pacientes com doença mensurável ou ausência de doença progressão em pacientes com doença não mensurável, com duração de pelo menos 24 semanas.
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24 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Correlação do genótipo de deleção UGT2B17*2 com a farmacocinética do exemestano, taxas de resposta objetiva (ORR), sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS) e toxicidades musculoesqueléticas
Prazo: 24 meses
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A correlação do genótipo (UGT2B17 *2/*2 versus aqueles com pelo menos um alelo de tipo selvagem) com:
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Andrea LA Wong, MBBS, National University Hospital, Singapore
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, Coates A, Forbes J, Bliss J, Buyse M, Baum M, Buzdar A, Colleoni M, Coombes C, Snowdon C, Gnant M, Jakesz R, Kaufmann M, Boccardo F, Godwin J, Davies C, Peto R. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):509-18. doi: 10.1200/JCO.2009.23.1274. Epub 2009 Nov 30.
- Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, Apffelstaedt J, Smith R, Sleeboom HP, Janicke F, Pluzanska A, Dank M, Becquart D, Bapsy PP, Salminen E, Snyder R, Lassus M, Verbeek JA, Staffler B, Chaudri-Ross HA, Dugan M. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol. 2001 May 15;19(10):2596-606. doi: 10.1200/JCO.2001.19.10.2596. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Jul 1;19(13):3302.
- Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, Harwin W, Burton G, Mangalik A, Steinberg M, Webster A, von Euler M. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol. 2000 Nov 15;18(22):3758-67. doi: 10.1200/JCO.2000.18.22.3758.
- Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, Nooij M, Cameron DA, Cufer T, Piccart MJ, Bogaerts J, Therasse P. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 2008 Oct 20;26(30):4883-90. doi: 10.1200/JCO.2007.14.4659. Epub 2008 Sep 15.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de agosto de 2012
Conclusão Primária (Antecipado)
1 de junho de 2017
Conclusão do estudo (Antecipado)
1 de agosto de 2018
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
30 de julho de 2012
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
31 de julho de 2012
Primeira postagem (Estimativa)
1 de agosto de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
22 de junho de 2016
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
21 de junho de 2016
Última verificação
1 de junho de 2016
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de pele
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da mama
- Neoplasias da Mama
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Antagonistas Hormonais
- Inibidores de Aromatase
- Inibidores da Síntese de Esteróides
- Antagonistas de Estrogênio
- Exemestano
Outros números de identificação do estudo
- BR05/14/12
- 2012/00428 (Outro identificador: NHG DSRB Singapore)
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