Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Prospectieve studie van UDP-gluconoryltransferase 2B17 genotype als een voorspellende marker van exemestaan ​​PK en PD

21 juni 2016 bijgewerkt door: National University Hospital, Singapore

Prospectieve studie van UDP-gluconoryltransferase (UGT) 2B17-genotype als een voorspellende marker van de farmacokinetiek en farmacodynamiek van exemestaan ​​bij Aziatische vrouwen met hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker

Aromataseremmers hebben geleid tot significante verbeteringen in klinische uitkomsten voor vrouwen met postmenopauzale hormoonreceptor-positieve geavanceerde borstkanker. Er is echter een opmerkelijke afwezigheid van fase III-vergelijkingen tussen de drie agenten en daarom geen duidelijke indicatie van de superioriteit van de ene AI ten opzichte van de andere. Bovendien blijft er een duidelijk gebrek aan voorspellende biomarkers van AI-werkzaamheid en toxiciteit om klinische beslissingen te onderbouwen. De metabole routes van exemestaan ​​zijn onlangs afgebakend en UGT2B17 is de meest actieve hepatische gluconoryltransferase die verantwoordelijk is voor de glucuronidering van de cruciale actieve metaboliet van exemestaan, 17-dihydroxyexemestaan. Het UGT2B17*2/*2-deletiegenotype wordt in verband gebracht met duidelijk verminderde glucuronidatie van 17-dihydroxyexemestaan ​​in vitro en wordt vaker aangetroffen bij Aziaten dan bij Kaukasiërs (60-70% versus minder dan 10%). Onze onderzoeksgroep heeft onlangs een significante vermindering van de glucuronidatie van vorinostat, een UGT2B17-substraat, aangetoond met een trend naar een verbeterd klinisch voordeel en progressievrije overleving bij Aziatische borstkankerpatiënten die UGT2B17*2-homozygoten waren en met deze verbinding werden behandeld. Er ontbreken in-vivo-onderzoeken die het UGT2B17*2-genotype correleren met de farmacokinetiek en farmacodynamiek van exemestaan. Onze hypothese is dat personen met het UGT2B17*2/*2-genotype een verminderde glucuronidering van 17-dihydroxyexemestaan ​​hebben en daardoor een verhoogde blootstelling aan het actieve geneesmiddel hebben, wat resulteert in een verbeterde doeltreffendheid van de behandeling. We stellen een studie voor van exemestaan ​​bij hormoonreceptorpositieve postmenopauzale patiënten met gevorderde borstkanker met een prospectieve correlatie van het behandelresultaat door het UGT2B17-genotype. Het primaire eindpunt is de correlatie van het genotype (UGT2B17*2/*2 vs die met ten minste één wild-type variant) met het klinisch voordeel, en de secundaire eindpunten omvatten de associatie met de farmacokinetiek van exemestaan, progressievrije overleving, totale overleving en musculoskeletale toxiciteiten.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een prospectieve, niet-gerandomiseerde, open-label studie van exemestaan ​​bij postmenopauzale, hormoonreceptor-positieve borstkankerpatiënten in een gevorderd stadium, met een vooraf gespecificeerde analyse van de farmacokinetiek en farmacodynamiek van exemestaan ​​volgens het UGT2B17-genotype (UGT2B17*2/*2 versus die met ten minste één wildtype allel). Over een periode van 30 maanden zullen in totaal 110 patiënten worden ingeschreven. Geschikte patiënten zullen exemestaan ​​25 mg per dag oraal krijgen (als onderdeel van de standaardzorg) tot progressie van de ziekte of ondraaglijke toxiciteiten. Op het moment van binnenkomst in het onderzoek zullen bloedmonsters worden afgenomen voor genotyperingsonderzoeken (voor onderzoeksdoeleinden), maar onderzoekers zullen blind zijn voor de resultaten. Farmacokinetische bemonstering voor exemestaan ​​en zijn metabolieten zal worden uitgevoerd bij aanvang en op dag 29 (+/- 3 dagen) vóór dosering en 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 en 24 uur na inname van exemestaan. Patiënten zullen gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling achtwekelijks worden geëvalueerd op toxiciteits- en werkzaamheidsbeoordelingen, daarna om de 12 weken tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteiten of terugtrekking van de patiënt.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

110

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 119074
        • Werving
        • National University Hospital
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Soo Chin Lee, MBBS
        • Onderonderzoeker:
          • Siew Eng Lim, MBBS
        • Onderonderzoeker:
          • Sing Huang Tan, MBBS

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

21 jaar tot 99 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Vrouw

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Vrouw, Leeftijd ≥ 21 jaar
  • Histologisch bewezen hormoonreceptorpositief gemetastaseerd mammacarcinoom
  • Minimaal één eerdere lijn van endocriene therapie in de gemetastaseerde setting. Eerstelijnstherapie is toegestaan ​​als de patiënt terugvalt tijdens of binnen 6 maanden na adjuvante endocriene therapie.
  • Patiënten met zowel meetbare als niet-meetbare ziekte volgens de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1 kunnen worden ingeschreven.
  • Eastern Co-operative Group (ECOG) prestatiestatus van < 2 en geschatte levensverwachting van ten minste 12 weken
  • Postmenopauzale vrouwen* of premenopauzale vrouwen die ovariële onderdrukking ondergaan met FSH- en plasma-oestradiolspiegels in de menopauze binnen 21 dagen na inschrijving in het onderzoek
  • Adequate orgaanfunctie, waaronder het volgende:

Beenmerg:

  • Aantal absolute neutrofielen (gesegmenteerd en banden) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L

Lever:

  • Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN),
  • ALAT en ASAT ≤ 2,5x ULN

nier:

o Berekende creatinineklaring >35ml/minuut

  • Ondertekende geïnformeerde toestemming van patiënt of wettelijke vertegenwoordiger
  • Premenopauzale vrouwen moeten binnen 21 dagen na deelname aan de studie een negatieve serumzwangerschapstest hebben

Uitsluitingscriteria:

  • Gelijktijdige toediening van andere antitumortherapieën, waaronder cytotoxische chemotherapie, hormonale therapie en immunotherapie, is verboden. Gelijktijdige bisfosfonaten en therapie met gonadotropine-releasing hormoon zijn toegestaan.
  • Patiënten moeten hersteld zijn van de toxiciteit van de vorige antikankertherapie.
  • Tweede primaire maligniteit die klinisch detecteerbaar is op het moment van overweging voor deelname aan het onderzoek.
  • Voorafgaand gebruik van exemestaan ​​in de gemetastaseerde setting of terugval tijdens adjuvante exemestaan ​​of binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante exemestaan.
  • Grote operatie binnen 28 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-inductoren (Tabel 1, rubriek 3.5.3); een wash-outperiode van 14 dagen is vereist voor patiënten die stoppen met deze medicijnen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
  • Actieve infectie die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om therapie te verdragen in gevaar zou brengen.
  • Zwangerschap.
  • Borstvoeding.
  • Ernstige bijkomende aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen of het vermogen van de patiënt om het onderzoek af te ronden in gevaar kunnen brengen, naar goeddunken van de onderzoeker.
  • Symptomatische hersenmetastasen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: exemestaan ​​standaardbehandeling
Patiënten zullen dagelijks oraal exemestaan ​​25 mg krijgen na een maaltijd tot progressie van de ziekte, ondraaglijke toxiciteiten, vrijwillige terugtrekking of beëindiging van de studie.
Geneesmiddel: Exemestaan
Exemestane is in de handel verkrijgbaar en wordt lokaal bij de fabrikant verkregen. Er zijn geen experimentele behandelingen in deze studie.
Andere namen:
  • handelsnaam Aromasin

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Correlatie van UGT2B17*2-deletiegenotype met klinisch voordeelpercentage (CBR)
Tijdsspanne: 24 weken
De correlatie van genotype (UGT2B17 *2/*2 versus die met ten minste één wild-type allel) met clinical benefit rate (CBR), gedefinieerd als het percentage dat CR, PR en SD bereikt bij patiënten met meetbare ziekte of de afwezigheid van ziekte progressie bij patiënten met een niet-meetbare ziekte die ten minste 24 weken aanhoudt.
24 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Correlatie van UGT2B17*2-deletiegenotype met de farmacokinetiek van exemestaan, objectieve responspercentages (ORR), progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS) en musculoskeletale toxiciteiten
Tijdsspanne: 24 maanden

De correlatie van genotype (UGT2B17 *2/*2 versus die met ten minste één wildtype allel) met:

  • Objectieve responspercentages (ORR), zoals gedefinieerd door een beste algehele respons van CR of PR.
  • Progressievrije overleving (PFS), zoals gedefinieerd door de tijd vanaf de datum van inschrijving voor het onderzoek tot de eerste datum van gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
  • Totale overleving (OS) zoals gedefinieerd door de tijd vanaf de datum van inschrijving voor het onderzoek tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
  • Graad 2 en hoger musculoskeletale toxiciteiten, zoals gedefinieerd door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.0.
  • Farmacokinetische parameters, in het bijzonder de AUC van exemestaan-17-O-glucuronide, 17-dihydroexemestaan ​​en hun verhouding.
24 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National University Hospital, Singapore

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Andrea LA Wong, MBBS, National University Hospital, Singapore

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 augustus 2012

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 juni 2017

Studie voltooiing (Verwacht)

1 augustus 2018

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

30 juli 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

31 juli 2012

Eerst geplaatst (Schatting)

1 augustus 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

22 juni 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

21 juni 2016

Laatst geverifieerd

1 juni 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • BR05/14/12
  • 2012/00428 (Andere identificatie: NHG DSRB Singapore)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren