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Étude prospective du génotype UDP-gluconoryltransférase 2B17 comme marqueur prédictif de l'exémestane PK et PD

21 juin 2016 mis à jour par: National University Hospital, Singapore

Étude prospective du génotype UDP-gluconoryltransférase (UGT) 2B17 en tant que marqueur prédictif de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de l'exémestane chez les femmes asiatiques atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs

Les inhibiteurs de l'aromatase ont conduit à des améliorations significatives des résultats cliniques pour les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé post-ménopausique positif aux récepteurs hormonaux. Cependant, il y a une absence notable de comparaisons de phase III entre les trois agents et donc aucune indication claire de la supériorité d'un IA sur les autres. De plus, il reste un manque évident de biomarqueurs prédictifs de l'efficacité et de la toxicité de l'IA pour éclairer les décisions cliniques. Les voies métaboliques de l'exémestane ont été récemment délimitées et l'UGT2B17 est la gluconoryltransférase hépatique la plus active responsable de la glucuronidation du métabolite actif crucial de l'exémestane, le 17-dihydroxyexemestane. Le génotype de délétion UGT2B17*2/*2 est associé à une glucuronidation nettement réduite du 17-dihydroxyexémestane in vitro et se retrouve plus fréquemment chez les Asiatiques que chez les Caucasiens (60-70 % contre moins de 10 %). Notre groupe de recherche a récemment démontré une réduction significative de la glucuronidation du vorinostat, un substrat de l'UGT2B17, avec une tendance à l'amélioration du taux de bénéfice clinique et de la survie sans progression chez les patientes asiatiques atteintes d'un cancer du sein qui étaient des homozygotes UGT2B17*2 traités avec ce composé. Des études in vivo corrélant le génotype UGT2B17 * 2 avec la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'exémestane font défaut. Nous émettons l'hypothèse que les individus avec le génotype UGT2B17*2/*2 ont une glucuronidation réduite du 17-dihydroxyexemestane et ont donc une exposition accrue au médicament actif, ce qui améliore l'efficacité du traitement. Nous proposons une étude de l'exémestane chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé post-ménopausiques positifs pour les récepteurs hormonaux avec une corrélation prospective des résultats du traitement par le génotype UGT2B17. Le critère d'évaluation principal est la corrélation du génotype (UGT2B17*2/*2 par rapport à ceux avec au moins une variante de type sauvage) avec le taux de bénéfice clinique, et les critères d'évaluation secondaires incluent son association avec la pharmacocinétique de l'exémestane, la survie sans progression, la survie globale et les troubles musculosquelettiques. toxicités.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude prospective non randomisée en ouvert sur l'exémestane chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs, avec une analyse pré-spécifiée de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de l'exémestane selon le génotype UGT2B17 (UGT2B17*2/*2 versus celles avec au moins un allèle de type sauvage). Au total, 110 patients seront recrutés sur une période de 30 mois. Les patients éligibles recevront 25 mg d'exémestane par jour par voie orale (dans le cadre des soins standard) jusqu'à progression de la maladie ou toxicités intolérables. Au moment de l'entrée dans l'étude, des échantillons de sang seront prélevés pour des études de génotypage (à des fins de recherche), mais les chercheurs ne connaîtront pas les résultats. L'échantillonnage pharmacocinétique de l'exémestane et de ses métabolites sera effectué au départ et au jour 29 (+/- 3 jours) avant l'administration et 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 et 24 heures après l'ingestion d'exémestane. Les patients seront évalués toutes les 8 semaines pour les toxicités et les évaluations d'efficacité au cours des 6 premiers mois de traitement, suivis de 12 semaines par la suite jusqu'à progression de la maladie, toxicités inacceptables ou retrait du patient.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

110

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Singapour
      • Singapore, Singapour, 119074
        • Recrutement
        • National University Hospital
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Soo Chin Lee, MBBS
        • Sous-enquêteur:
          • Siew Eng Lim, MBBS
        • Sous-enquêteur:
          • Sing Huang Tan, MBBS

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

21 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  • Femme, Âge ≥ 21 ans
  • Carcinome du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs histologiquement prouvé
  • Au moins une ligne antérieure d'hormonothérapie dans le cadre métastatique. Le traitement de première ligne est autorisé si le patient rechute pendant ou dans les 6 mois suivant l'hormonothérapie adjuvante.
  • Les patients atteints d'une maladie mesurable et non mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 peuvent être inscrits.
  • Statut de performance du groupe coopératif de l'Est (ECOG) < 2 et espérance de vie estimée d'au moins 12 semaines
  • Femmes post-ménopausées* ou femmes pré-ménopausées sous suppression ovarienne avec des taux de FSH et d'œstradiol plasmatique dans la plage ménopausique dans les 21 jours suivant l'inscription à l'étude
  • Fonction organique adéquate, y compris les éléments suivants :

Moelle osseuse:

  • Nombre absolu de neutrophiles (segmentés et en bandes) (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 109/L

Hépatique:

  • Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN),
  • ALT et AST ≤ 2,5x LSN

Rénal:

o Clairance de la créatinine calculée > 35 ml/minute

  • Consentement éclairé signé du patient ou de son représentant légal
  • Les femmes pré-ménopausées doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours suivant l'inscription à l'étude

Critère d'exclusion:

  • L'administration concomitante d'autres thérapies antitumorales, y compris la chimiothérapie cytotoxique, l'hormonothérapie et l'immunothérapie, est interdite. L'administration concomitante de bisphosphonates et d'hormonothérapie libérant des gonadotrophines est autorisée.
  • Les patients doivent avoir récupéré des toxicités de la thérapie anticancéreuse précédente.
  • Deuxième tumeur maligne primaire qui est cliniquement détectable au moment de l'examen de l'inscription à l'étude.
  • - Utilisation antérieure d'exémestane dans le cadre métastatique ou rechute sous exémestane adjuvant ou dans les 6 mois suivant la fin de l'exémestane adjuvant.
  • Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
  • Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (Tableau 1, section 3.5.3) ; une période de sevrage de 14 jours est requise pour les patients qui arrêtent ces médicaments avant l'inscription à l'étude.
  • Infection active qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement.
  • Grossesse.
  • Allaitement maternel.
  • Troubles concomitants graves qui compromettraient la sécurité du patient ou compromettraient la capacité du patient à terminer l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
  • Métastases cérébrales symptomatiques.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: traitement standard exémestane
Les patients recevront de l'exémestane 25 mg par jour par voie orale après un repas jusqu'à progression de la maladie, toxicités intolérables, retrait volontaire ou arrêt de l'étude.
Médicament: Exémestane
L'exémestane est disponible dans le commerce et sera obtenu localement auprès du fabricant. Il n'y a pas de traitements expérimentaux dans cette étude.
Autres noms:
  • nom commercial Aromasin

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation du génotype de délétion UGT2B17*2 avec le taux de bénéfice clinique (CBR)
Délai: 24 semaines
La corrélation du génotype (UGT2B17 *2/*2 par rapport à ceux avec au moins un allèle de type sauvage) avec le taux de bénéfice clinique (CBR), défini comme le pourcentage d'obtention de RC, PR et SD chez les patients présentant une maladie mesurable ou l'absence de maladie progression chez les patients atteints d'une maladie non mesurable, durant au moins 24 semaines.
24 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation du génotype de délétion UGT2B17*2 avec la pharmacocinétique de l'exémestane, les taux de réponse objective (ORR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) et les toxicités musculo-squelettiques
Délai: 24mois

La corrélation du génotype (UGT2B17 *2/*2 versus ceux avec au moins un allèle de type sauvage) avec :

  • Taux de réponse objective (ORR), tels que définis par une meilleure réponse globale de CR ou PR.
  • Survie sans progression (PFS), telle que définie par le temps écoulé entre la date d'inscription à l'étude et la première date de progression documentée de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
  • Survie globale (SG) telle que définie par le temps écoulé entre la date d'inscription à l'étude et la date du décès quelle qu'en soit la cause.
  • Toxicités musculo-squelettiques de grade 2 et plus, telles que définies par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) v4.0.
  • Paramètres pharmacocinétiques, en particulier l'ASC de l'exémestane-17-O-glucuronide, du 17-dihydroexémestane et leur rapport.
24mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National University Hospital, Singapore

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Andrea LA Wong, MBBS, National University Hospital, Singapore

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2012

Achèvement primaire (Anticipé)

1 juin 2017

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 août 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 juillet 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 juillet 2012

Première publication (Estimation)

1 août 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

22 juin 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 juin 2016

Dernière vérification

1 juin 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • BR05/14/12
  • 2012/00428 (Autre identifiant: NHG DSRB Singapore)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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