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Prospektive Studie des Genotyps der UDP-Gluconoryltransferase 2B17 als prädiktiver Marker für Exemestan PK und PD

21. Juni 2016 aktualisiert von: National University Hospital, Singapore

Prospektive Studie des Genotyps UDP-Gluconoryltransferase (UGT) 2B17 als prädiktiver Marker für die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Exemestan bei asiatischen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs

Aromatasehemmer haben zu signifikanten Verbesserungen der klinischen Ergebnisse bei Frauen mit postmenopausalem Hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs geführt. Es gibt jedoch ein bemerkenswertes Fehlen von Phase-III-Vergleichen zwischen den drei Wirkstoffen und daher keinen klaren Hinweis auf die Überlegenheit eines AI gegenüber den anderen. Darüber hinaus besteht nach wie vor ein deutlicher Mangel an prädiktiven Biomarkern für die Wirksamkeit und Toxizität von AI, um klinische Entscheidungen zu treffen. Die Stoffwechselwege von Exemestan wurden kürzlich beschrieben, und UGT2B17 ist die aktivste hepatische Gluconoryltransferase, die für die Glucuronidierung des entscheidenden aktiven Exemestan-Metaboliten 17-Dihydroxyexemestan verantwortlich ist. Der UGT2B17*2/*2-Deletionsgenotyp ist mit einer deutlich reduzierten Glucuronidierung von 17-Dihydroxyexemestan in vitro verbunden und wird häufiger bei Asiaten als bei Kaukasiern gefunden (60-70 % vs. weniger als 10 %). Unsere Forschungsgruppe hat kürzlich eine signifikante Verringerung der Glucuronidierung von Vorinostat, einem UGT2B17-Substrat, mit einem Trend zu verbesserter klinischer Nutzenrate und progressionsfreiem Überleben bei asiatischen Brustkrebspatientinnen nachgewiesen, die UGT2B17*2-Homozygoten waren und mit dieser Verbindung behandelt wurden. Es fehlen In-vivo-Studien, die den UGT2B17*2-Genotyp mit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Exemestan korrelieren. Wir nehmen die Hypothese an, dass Personen mit dem UGT2B17*2/*2-Genotyp eine verringerte Glucuronidierung von 17-Dihydroxyexemestan und daher eine erhöhte Exposition gegenüber dem Wirkstoff aufweisen, was zu einer verbesserten Behandlungswirksamkeit führt. Wir schlagen eine Studie mit Exemestan bei Hormonrezeptor-positiven Patientinnen mit fortgeschrittenem postmenopausalen Brustkrebs mit prospektiver Korrelation des Behandlungsergebnisses mit dem UGT2B17-Genotyp vor. Der primäre Endpunkt ist die Korrelation des Genotyps (UGT2B17*2/*2 gegenüber jenen mit mindestens einer Wildtyp-Variante) mit der klinischen Nutzenrate, und sekundäre Endpunkte umfassen die Assoziation mit der Pharmakokinetik von Exemestan, dem progressionsfreien Überleben, dem Gesamtüberleben und dem muskuloskelettalen Bereich Toxizitäten.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine prospektive, nicht randomisierte, offene Studie zu Exemestan bei postmenopausalen, Hormonrezeptor-positiven Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, mit einer vorab spezifizierten Analyse der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Exemestan gemäß dem UGT2B17-Genotyp (UGT2B17*2/*2 im Vergleich zu denen mit mindestens ein Wildtyp-Allel). Insgesamt werden 110 Patienten über einen Zeitraum von 30 Monaten aufgenommen. Geeignete Patienten erhalten Exemestan 25 mg täglich oral (als Teil der Standardversorgung) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zu nicht tolerierbaren Toxizitäten. Zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie werden Blutproben für Genotypisierungsstudien (zu Forschungszwecken) entnommen, die Ergebnisse sind den Prüfärzten jedoch nicht bekannt. Pharmakokinetische Proben für Exemestan und seine Metaboliten werden zu Studienbeginn und an Tag 29 (+/- 3 Tage) vor der Einnahme und 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Einnahme von Exemestan durchgeführt. Die Patienten werden während der ersten 6 Behandlungsmonate alle 8 Wochen auf Toxizitäten und Wirksamkeitsbewertungen untersucht, danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptablen Toxizitäten oder dem Entzug des Patienten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

110

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 119074
        • Rekrutierung
        • National University Hospital
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Soo Chin Lee, MBBS
        • Unterermittler:
          • Siew Eng Lim, MBBS
        • Unterermittler:
          • Sing Huang Tan, MBBS

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

21 Jahre bis 99 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Weiblich, Alter ≥ 21 Jahre
  • Histologisch nachgewiesenes Hormonrezeptor-positives metastasiertes Mammakarzinom
  • Mindestens eine vorherige Linie der endokrinen Therapie in der metastasierten Umgebung. Eine Erstlinientherapie ist zulässig, wenn der Patient während oder innerhalb von 6 Monaten einer adjuvanten endokrinen Therapie einen Rückfall erleidet.
  • Patienten mit sowohl messbarer als auch nicht messbarer Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1 können aufgenommen werden.
  • Leistungsstatus der östlichen Genossenschaftsgruppe (ECOG) von < 2 und geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  • Postmenopausale Frauen* oder prämenopausale Frauen mit Ovarialsuppression mit FSH- und Plasma-Östradiolspiegeln im menopausalen Bereich innerhalb von 21 Tagen nach Studieneinschluss
  • Angemessene Organfunktion einschließlich der folgenden:

Knochenmark:

  • Absolute Neutrophilenzahl (segmentiert und Banden) (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l

Leber:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
  • ALT und AST ≤ 2,5 x ULN

Nieren:

o Berechnete Kreatinin-Clearance > 35 ml/Minute

  • Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten oder gesetzlichen Vertreters
  • Frauen vor der Menopause müssen innerhalb von 21 Tagen nach Studieneinschluss einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

Ausschlusskriterien:

  • Die gleichzeitige Verabreichung anderer Antitumortherapien, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, Hormontherapie und Immuntherapie, ist verboten. Eine gleichzeitige Therapie mit Bisphosphonaten und Gonadotropin-Releasing-Hormonen ist erlaubt.
  • Die Patienten müssen sich von den Toxizitäten der vorangegangenen Krebstherapie erholt haben.
  • Zweite primäre Malignität, die zum Zeitpunkt der Prüfung für den Studieneinschluss klinisch nachweisbar ist.
  • Vorherige Anwendung von Exemestan im metastasierten Setting oder Rezidiv während der adjuvanten Exemestan-Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Exemestan-Behandlung.
  • Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
  • Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (Tabelle 1, Abschnitt 3.5.3); Für Patienten, die diese Medikamente vor der Aufnahme in die Studie absetzen, ist eine Auswaschphase von 14 Tagen erforderlich.
  • Aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würde.
  • Schwangerschaft.
  • Stillen.
  • Schwerwiegende Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Studie abzuschließen, nach Ermessen des Prüfarztes.
  • Symptomatische Hirnmetastasen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Exemestan-Standardbehandlung
Die Patienten erhalten Exemestan 25 mg täglich oral nach einer Mahlzeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht tolerierbaren Toxizitäten, freiwilligem Abbruch oder Beendigung der Studie.
Arzneimittel: Exemestan
Exemestan ist im Handel erhältlich und wird lokal vom Hersteller bezogen. Es gibt keine experimentellen Behandlungen in dieser Studie.
Andere Namen:
  • Handelsname Aromasin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation des UGT2B17*2-Deletionsgenotyps mit der klinischen Nutzenrate (CBR)
Zeitfenster: 24 Wochen
Die Korrelation des Genotyps (UGT2B17 *2/*2 gegenüber denen mit mindestens einem Wildtyp-Allel) mit der klinischen Nutzenrate (CBR), definiert als der Prozentsatz, der CR, PR und SD bei Patienten mit messbarer Krankheit oder ohne Krankheit erreicht Progression bei Patienten mit nicht messbarer Erkrankung, die mindestens 24 Wochen andauert.
24 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation des UGT2B17*2-Deletionsgenotyps mit Exemestan-Pharmakokinetik, objektiven Ansprechraten (ORR), progressionsfreiem Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und muskuloskelettalen Toxizitäten
Zeitfenster: 24 Monate

Die Korrelation des Genotyps (UGT2B17 *2/*2 gegenüber denen mit mindestens einem Wildtyp-Allel) mit:

  • Objektive Ansprechraten (ORR), definiert durch das beste Gesamtansprechen von CR oder PR.
  • Progressionsfreies Überleben (PFS), definiert als die Zeit vom Datum der Aufnahme in die Studie bis zum ersten Datum der dokumentierten Krankheitsprogression oder des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Gesamtüberleben (OS) definiert als die Zeit vom Datum der Aufnahme in die Studie bis zum Datum des Todes aus irgendeinem Grund.
  • Muskel-Skelett-Toxizität Grad 2 und höher, wie in den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.0 des National Cancer Institute definiert.
  • Pharmakokinetische Parameter, insbesondere AUC von Exemestan-17-O-glucuronid, 17-Dihydroexemestan und deren Verhältnis.
24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National University Hospital, Singapore

Ermittler

  • Hauptermittler: Andrea LA Wong, MBBS, National University Hospital, Singapore

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2012

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Juni 2017

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. August 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. Juli 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

31. Juli 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

1. August 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

22. Juni 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Juni 2016

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • BR05/14/12
  • 2012/00428 (Andere Kennung: NHG DSRB Singapore)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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