Neratinib +/- Fulvestrant 治疗转移性 HER2 非扩增但 HER2 突变的乳腺癌
2022年4月14日 更新者：Washington University School of Medicine
Neratinib 单独和联合氟维司群治疗转移性 HER2 非扩增但 HER2 突变乳腺癌的 II 期研究
这项 II 期研究将测试癌症，看它是否有 HER2 突变，如果有，则看看 HER2 突变的癌症对来那替尼治疗有何反应。
研究概览
详细说明
由于基因扩增导致的 HER2 过度表达是乳腺癌的既定治疗靶点，目前有多种 HER2 靶向药物可供使用。
然而，大多数乳腺癌没有 HER2 过表达/非扩增，目前不符合接受 HER2 靶向药物的条件。
肿瘤基因组测序技术的进步导致在大约 2% 的 HER2 非扩增原发性乳腺癌和 3-5% 的转移性肿瘤中发现了复发性 HER2 突变 (HER2mut)。
重要的是，携带 HER2mut 的肿瘤细胞对临床前模型中 HER2 靶向药物的抗肿瘤作用敏感，尤其是 neratinib，这是一种有效的不可逆泛 HER 抑制剂。
然而，neratinib 单药疗法在 HER2mut、非扩增转移性乳腺癌 (MBC) 中仅表现出适度的单药活性。
基于来那替尼和氟维司群的组合在 ER+/HER2mut、非扩增 MBC 中比单独来那替尼更有效的假设，研究人员对 2 个队列进行了来那替尼加氟维司群的单臂 II 期研究，氟维司群 (FUL) 治疗和 FUL-naïve，用于 ER+/HER2mut、非扩增 MBC 的患者，以评估该组合的抗肿瘤作用。
探索性 ER 阴性 (ER-) HER2mut 队列也被纳入用于来那替尼单一疗法的疗效。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
56
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V5Z 1L3
- BC Cancer Agency
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- Princess Margaret Cancer Centre
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- University of Alabama Cancer Center
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85054
- Mayo Clinic
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- University of Southern California Keck School of Medicine
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Stanford、California、美国、94305
- Stanford Medicine Cancer Institute
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Florida
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Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami Hospital and Clinics
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60612
- Rush University Medical Center
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University - Feinberg School of Medicine
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute, Harvard University
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64111
- St. Luke's Cancer Institute
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27514
- University of North Carolina at Chapel Hill (Lineberger Comprehensive Cancer Center)
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke Cancer Institute at Duke University Medical Center
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South Dakota
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Sioux Falls、South Dakota、美国、57105
- Avera Cancer Institute
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
预注册纳入标准（对于HER2突变状态未知的患者，由华盛顿大学GPS实验室集中筛查肿瘤组织）：
- 经组织学或细胞学证实的 HER2 阴性（IHC 为 0 或 1+，或 FISH 未扩增）乳腺癌，即 IV 期。
- 同意为研究提供档案肿瘤材料
- 对先前全身治疗线的数量没有限制。
- RECIST 1.1 存在可测量或不可测量的疾病是可以接受的，但要符合第 II 部分未使用氟维司群 ER+队列的资格，至少需要一种 RECIST 1.1 可测量的疾病。
- 至少 18 岁。
- ECOG 体能状态 ≤ 2
在预注册后 8 周内具有如下定义的足够器官功能：
- 血清肌酐≤1.5 x ULN
- 如果患有肝病，Chil-Pugh A 级
- 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。
注意：HER2 突变检测可在患者接受转移性乳腺癌的积极全身治疗时进行，以便该结果可用于确定未来研究药物治疗的资格。
预注册排除标准：
- 预注册不需要 LVEF 测试，但患者近期不得有 LVEF < LLN 或有充血性心力衰竭症状。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
- 需要抗病毒治疗的急性或当前活动性肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病除外）。
- 重大心脏病史、心脏危险因素或不受控制的心律失常。
- 有症状的内在肺部疾病或肺部肿瘤广泛受累导致静息时呼吸困难。
注册纳入标准（针对最初预注册且由华盛顿大学 GPS 实验室鉴定出 HER2 突变的患者）
- 肿瘤组织 HER2 突变检测呈阳性。 Guardant360 检测到的 HER2 突变也符合条件。
- 同意为研究提供档案肿瘤材料
- ECOG体能状态≤2
注册后 2 周内具有以下定义的足够器官功能：
- 主动降噪 ≥1.5 x 10^9/L
- 血小板计数≥100 x 10^9/L
- 血清肌酐≤1.5 x ULN
- 如果患有肝病，Child-Pugh A 级
- 在开始来那替尼之前，患者必须已完成放射治疗并且距离最后一次全身化疗给药至少 1 周，骨髓和器官功能已充分恢复。
- 在最近的疾病评估中存在疾病进展。
- 患有已知脑转移的患者符合条件，但必须接受过放射治疗并且停用类固醇并且稳定（没有通过影像学或检查发现疾病进展的证据）3 个月。
- 注册后 2 周内男性 QTc 间期≤450 毫秒或女性 < 或≤470 毫秒。
- 注册后 4 周内 LVEF > 或 = 机构 ILLN。
- 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法、禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。 男性必须同意并承诺在治疗期间和最后一剂研究药物后的 3 个月内使用屏障避孕方法。
- 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。
- 对先前全身治疗线的数量没有限制。
- 为符合第 II 部分未使用氟维司群 ER+ 队列的资格，不允许事先使用氟维司群进行治疗。 此外，如果进行了活检，则根据机构标准，ER 和/或 PR 阳性需要来自最近肿瘤标本的病理学，除非组织来源（例如，胸腔积液或腹水或骨活检）可能产生假阴性 ER 和/或PR 结果，在这种情况下，可以使用较早时间点的病理学，并且需要与研究主席进行讨论。
- 要符合第 II 部分氟维司群治疗的 ER+ 队列的资格，需要在氟维司群之前出现疾病进展。 此外，最近的肿瘤标本的病理学要求 ER 和/或 PR 阳性，除非组织来源（例如，胸腔积液或腹水或骨活检）可能产生假阴性 ER 和/或 PR 结果，在在这种情况下，可以使用较早时间点的病理学，并且需要与研究主席进行讨论。
注册纳入标准（对于在外部 CLIA 认证地点发现的 HER2 突变患者）：
- 经组织学或细胞学证实的 HER2 阴性（IHC 为 0 或 1+，或 FISH 未扩增）乳腺癌，即 IV 期。
- 肿瘤组织或循环肿瘤 DNA 检测为 HER2 突变阳性。 列表外的突变将由研究小组根据具体情况进行评估，以确定是否符合条件。
- RECIST 1.1 存在可测量或不可测量的疾病是可以接受的，但要符合第 II 部分未使用氟维司群 ER+队列的资格，至少需要一种 RECIST 1.1 可测量的疾病。
- 至少 18 岁。
- ECOG 体能状态 < 2（见附录 A）。
注册后 2 周内具有以下定义的足够器官功能：
- 中性粒细胞绝对计数：≥1.5×109/L（1500/mm3）
- 血小板计数：≥100×109/L（100,000/mm3）
- 血清肌酐：≤1.5 x ULN
- 如果患有肝病，Child-Pugh A 级
- 在开始来那替尼之前，患者必须已完成放射治疗并且距离最后一次全身治疗给药至少 1 周，骨髓和器官功能已充分恢复。
- 在最近的疾病评估中存在疾病进展。
- 已知接受过脑转移治疗的患者符合条件，但必须接受过放疗、停用类固醇并稳定（影像学或检查没有疾病进展的证据）3 个月。
- 登记后 2 周内 QTc 间期男性≤ 450 毫秒或女性≤ 470 毫秒。
- 注册后 4 周内 LVEF > 机构 LLN。
- 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法、禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。 男性必须同意并承诺在治疗期间和最后一剂研究药物后的 3 个月内使用屏障避孕方法
- 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。
- 对先前全身治疗线的数量没有限制。
- 为了符合第 II 部分未使用氟维司群 ER+ 队列的资格，不允许事先使用氟维司群进行治疗。 此外，如果进行了活检，则根据机构标准，ER 和/或 PR 阳性需要来自最近肿瘤标本的病理学，除非组织来源（例如，胸腔积液或腹水或骨活检）可能产生假阴性 ER 和/或PR 结果，在这种情况下，可以使用较早时间点的病理学，并且需要与研究主席进行讨论。
- 要符合第 II 部分氟维司群治疗的 ER+ 队列的资格，需要在氟维司群之前出现疾病进展。 此外，最近的肿瘤标本的病理学要求 ER 和/或 PR 阳性，除非组织来源（例如，胸腔积液或腹水或骨活检）可能产生假阴性 ER 和/或 PR 结果，在在这种情况下，可以使用较早时间点的病理学，并且需要与研究主席进行讨论。
注册排除标准：
- 目前正在接受任何其他研究药物或全身性癌症治疗。
- 目前服用的药物和草药或膳食补充剂是强细胞色素 P450 (CYP) 3A4 诱导剂或抑制剂。 如果患者正在服用这些药物中的任何一种，则必须在来那替尼开始之前完成清除期。 如果不可避免，应密切监测服用 CYP3A4 抑制剂的患者。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
- 急性或目前正在积极/需要抗病毒治疗的肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病患者除外）。
- 怀孕和/或哺乳。
- 重大心脏病史、心脏危险因素或不受控制的心律失常。
- 有症状的内在肺部疾病或肺部肿瘤广泛受累导致静息时呼吸困难。
- 经历 2 级或更严重的腹泻。
- 既往接受来那替尼治疗
- Child-Pugh B 级或 C 级肝功能障碍
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一部分：仅来那替尼
-患者将在第 1-28 天每天接受 neratinib PO。
每个周期为4周。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
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其他名称：
-可选的基线和疾病进展
-基线，第 1 周期第 15 天，第 2 周期第 1 天，第 3 周期第 1 天，每个奇数周期的第 1 天，治疗结束（进展）
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实验性的：第二部分：仅来那替尼 (ER-)
-患者将在第 1-28 天每天接受 neratinib PO。
每个周期为4周。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
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其他名称：
-可选的基线和疾病进展
-基线，第 1 周期第 15 天，第 2 周期第 1 天，第 3 周期第 1 天，每个奇数周期的第 1 天，治疗结束（进展）
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实验性的：第二部分：来那替尼 + 氟维司群（ER+，未接受过氟维司群）
-患者将在第 1-28 天每天接受 neratinib PO，并在每个周期的第 1 天接受氟维司群（和 C1D15）。
每个周期为4周。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
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其他名称：
其他名称：
-可选的基线和疾病进展
-基线，第 1 周期第 15 天，第 2 周期第 1 天，第 3 周期第 1 天，每个奇数周期的第 1 天，治疗结束（进展）
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实验性的：第二部分：来那替尼 + 氟维司群（ER+。之前的氟维司群-tx）
-患者将在第 1-28 天每天接受 neratinib PO，并在每个周期的第 1 天接受氟维司群（和 C1D15）。
每个周期为4周。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。
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其他名称：
其他名称：
-可选的基线和疾病进展
-基线，第 1 周期第 15 天，第 2 周期第 1 天，第 3 周期第 1 天，每个奇数周期的第 1 天，治疗结束（进展）
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实验性的：交叉：来那替尼 + 曲妥珠单抗
- 如果参与者在来那替尼后的第一部分或第二部分期间出现疾病进展，则可以将曲妥珠单抗（或 FDA 批准的生物仿制药）添加到治疗方案中。
曲妥珠单抗可以静脉内给药，负荷剂量为 6 mg/kg，然后每 2 周 4 mg/kg。
一个周期将定义为 28 天。
在第 1-28 天，患者将继续每天口服来那替尼。
每个周期为4周。
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其他名称：
其他名称：
-可选的基线和疾病进展
-基线，第 1 周期第 15 天，第 2 周期第 1 天，第 3 周期第 1 天，每个奇数周期的第 1 天，治疗结束（进展）
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实验性的：交叉：来那替尼 + 氟维司群 + 曲妥珠单抗
- 如果参与者在来那替尼后的第一部分或第二部分期间出现疾病进展，则可以将曲妥珠单抗（或 FDA 批准的生物仿制药）添加到治疗方案中。
曲妥珠单抗可以静脉内给药，负荷剂量为 6 mg/kg，然后每 2 周 4 mg/kg。
一个周期将定义为 28 天。
患者将在第 1-28 天每天接受 neratinib PO，并在每个周期的第 1 天（和 C1D15）接受氟维司群。
每个周期为4周。
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其他名称：
其他名称：
其他名称：
-可选的基线和疾病进展
-基线，第 1 周期第 15 天，第 2 周期第 1 天，第 3 周期第 1 天，每个奇数周期的第 1 天，治疗结束（进展）
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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仅限第一部分：单独接受来那替尼治疗的患者的临床获益率（CR+PR+SD≥6个月）
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间90天，全程54-716天）
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通过完成治疗（中位治疗时间90天，全程54-716天）
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第 II 部分仅 ER 队列：来那替尼在携带 HER2 突变的转移性 HER2-、ER- 乳腺癌患者中的临床获益率（CR+PR+SD≥6 个月）
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间 62 天，全程 56-413 天）
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通过完成治疗（中位治疗时间 62 天，全程 56-413 天）
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第 II 部分 仅限未使用过氟维司群的 ER+ 队列：来那替尼 + 氟维司群对携带 HER2 突变的转移性 HER2-ER+ 未使用过氟维司群的乳腺癌患者的临床获益（CR+PR+SD≥6 个月）
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间 140.5 天，全程 48-770 天）
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通过完成治疗（中位治疗时间 140.5 天，全程 48-770 天）
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Part II 仅限氟维司群治疗的 ER+ 队列：来那替尼 + 氟维司群治疗携带 HER2 突变的转移性 HER2-ER+ 氟维司群治疗乳腺癌患者的临床获益率（CR+PR+SD≥6 个月）
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间168天，全程28-671天）
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通过完成治疗（中位治疗时间168天，全程28-671天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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转移性 HER2-但 HER2 突变乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS)，按 ER 状态和 HER2 突变（激活与未知意义）
大体时间：通过完成跟进；治疗完成后随访 30 天（中位随访 92 天，全程 86 天至 443 天）
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通过完成跟进；治疗完成后随访 30 天（中位随访 92 天，全程 86 天至 443 天）
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具有 HER2 突变亚型和组织学亚型的参与者人数
大体时间：入学时
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入学时
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具有 HER2 突变亚型和肿瘤等级的参与者人数
大体时间：一、报名时间
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- 癌细胞从乳房中取出后进行分级。 等级基于癌细胞看起来像正常细胞的程度。
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一、报名时间
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将 HER2 突变亚型的存在与初步诊断时的肿瘤分期相关联
大体时间：入学时
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入学时
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将 HER2 突变亚型的存在与无进展生存相关联
大体时间：通过完成跟进；治疗完成后随访 30 天（中位随访 142 天，全程 54-800 天）
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通过完成跟进；治疗完成后随访 30 天（中位随访 142 天，全程 54-800 天）
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第 II 部分仅限 ER 队列：无进展生存期 (PFS)
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间 62 天，全程 56-413 天）
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通过完成治疗（中位治疗时间 62 天，全程 56-413 天）
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第 II 部分 仅限 Fulvestrant 初治 ER+ 队列：无进展生存期 (PFS)
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间 140.5 天，全程 48-770 天）
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通过完成治疗（中位治疗时间 140.5 天，全程 48-770 天）
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第 II 部分 仅限经氟维司群治疗的 ER+ 队列：无进展生存期 (PFS)
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间168天，全程28-671天）
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通过完成治疗（中位治疗时间168天，全程28-671天）
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Neratinib 与 Fulvestrant 联合治疗 HER2-ER+ HER2 突变乳腺癌患者的安全性和耐受性，以相关不良事件的参与者人数衡量
大体时间：通过完成跟进；治疗完成后随访 28 天（中位随访 140 天，全程 52-798 天）
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-CTCAE v 4.0 将用于记录不良事件。
相关包括可能、可能或肯定与治疗方案相关的那些。
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通过完成跟进；治疗完成后随访 28 天（中位随访 140 天，全程 52-798 天）
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第 II 部分 仅限 Fulvestrant-naive ER+ 队列：反应率 (RR)
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间 140.5 天，全程 48-770 天）
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通过完成治疗（中位治疗时间 140.5 天，全程 48-770 天）
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第 II 部分仅氟维司群治疗的 ER+ 队列：反应率 (RR)
大体时间：通过完成治疗（中位治疗时间168天，全程28-671天）
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通过完成治疗（中位治疗时间168天，全程28-671天）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Cynthia Ma, M.D., Ph.D、Washington University School of Medicine
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Shishido SN, Masson R, Xu L, Welter L, Prabakar RK, D' Souza A, Spicer D, Kang I, Jayachandran P, Hicks J, Lu J, Kuhn P. Disease characterization in liquid biopsy from HER2-mutated, non-amplified metastatic breast cancer patients treated with neratinib. NPJ Breast Cancer. 2022 Feb 18;8(1):22. doi: 10.1038/s41523-022-00390-5.
- Exman P, Garrido-Castro AC, Hughes ME, Freedman RA, Li T, Trippa L, Bychkovsky BL, Barroso-Sousa R, Di Lascio S, Mackichan C, Lloyd MR, Krevalin M, Cerami E, Merrill MS, Santiago R, Crowley L, Kuhnly N, Files J, Lindeman NI, MacConaill LE, Kumari P, Tolaney SM, Krop IE, Bose R, Johnson BE, Ma CX, Dillon DA, Winer EP, Wagle N, Lin NU. Identifying ERBB2 Activating Mutations in HER2-Negative Breast Cancer: Clinical Impact of Institute-Wide Genomic Testing and Enrollment in Matched Therapy Trials. JCO Precis Oncol. 2019 Nov 15;3:PO.19.00087. doi: 10.1200/PO.19.00087. eCollection 2019.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年12月11日
初级完成 (实际的)
2021年2月11日
研究完成 (实际的)
2021年3月11日
研究注册日期
首次提交
2012年8月17日
首先提交符合 QC 标准的
2012年8月17日
首次发布 (估计)
2012年8月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年4月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年4月14日
最后验证
2022年4月1日
更多信息
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