Neratinibe +/- Fulvestrant em câncer de mama metastático HER2 não amplificado, mas HER2 mutante

Critérios de inclusão para pré-registro (para pacientes com status de mutação HER2 desconhecido para ter tecido tumoral rastreado centralmente pelo laboratório de GPS da Universidade de Washington):

• Câncer de mama HER2-negativo confirmado histologicamente ou citologicamente (0 ou 1+ por IHC ou não amplificado por FISH) que está no estágio IV.
• Concordar em fornecer material tumoral de arquivo para pesquisa
• Não há limitação no número de linhas anteriores de terapia sistêmica.
• A presença de doença mensurável ou não mensurável pelo RECIST 1.1 é aceitável, exceto para ser elegível para a coorte ER+ virgem de fulvestranto Parte II, pelo menos uma doença mensurável pelo RECIST 1.1 é necessária.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Função adequada do órgão conforme definido abaixo dentro de 8 semanas de pré-registro:

  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
  • Chil-Pugh classe A se com doença hepática
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Observação: o teste de mutação HER2 pode ser realizado enquanto o paciente estiver recebendo terapia sistêmica ativa para câncer de mama metastático, de modo que o resultado possa ser usado para determinar a elegibilidade para a terapia medicamentosa do estudo no futuro.

Critérios de Exclusão para Pré-cadastro:

• O teste de LVEF não é necessário para o pré-registro, mas o paciente não deve ter um LVEF < LLN recente ou apresentar sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Doença hepática ou biliar aguda ou atualmente ativa que requer terapia antiviral (com exceção da síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
• História de doença cardíaca significativa, fatores de risco cardíaco ou arritmias não controladas.
• Doença pulmonar intrínseca sintomática ou envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispneia em repouso.

Critérios de inclusão para registro (para pacientes inicialmente pré-cadastrados e com mutação HER2 identificada pelo laboratório de GPS da Universidade de Washington)

• Tecido tumoral testado positivo para mutação HER2. As mutações HER2 detectadas pelo Guardant360 também são elegíveis.
• Concordar em fornecer material tumoral de arquivo para pesquisa
• Estado de desempenho ECOG ≤2

• Função adequada do órgão, conforme definido abaixo, dentro de 2 semanas após o registro:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Contagem de plaquetas ≥100 x 10^9/L
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
  • Child-Pugh classe A se com doença hepática
• O paciente deve ter concluído a radioterapia e ter pelo menos 1 semana desde a última administração de quimioterapia sistêmica, com recuperação adequada da medula óssea e das funções dos órgãos, antes de iniciar neratinibe.
• Presença de progressão da doença na avaliação mais recente da doença.
• Pacientes com metástase cerebral conhecida são elegíveis, mas devem ter recebido radiação e estar sem esteróides e estáveis ​​(sem evidência de progressão da doença por imagem ou exame) por 3 meses.
• Intervalo QTc ≤450 ms para homens ou < ou ≤ 470 ms para mulheres dentro de 2 semanas após o registro.
• FEVE > ou = ILLN institucional dentro de 4 semanas após o registro.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens devem concordar e se comprometer a usar um método anticoncepcional de barreira durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do produto experimental.
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.
• Não há limitação no número de linhas anteriores de terapia sistêmica.
• Para ser elegível para a coorte Parte II ER+ virgem de fulvestrant, o tratamento anterior com fulvestrant não é permitido. Além disso, a positividade de ER e/ou PR de acordo com o padrão institucional é necessária na patologia do espécime de tumor mais recente se a biópsia foi feita, a menos que a fonte de tecido (por exemplo, derrame pleural ou ascite ou biópsia óssea) possa produzir ER e/ou osso falso negativo Resultado PR, caso em que a patologia de um ponto de tempo anterior pode ser usada e uma discussão com o coordenador do estudo é necessária.
• Para ser elegível para a coorte ER+ tratada com fulvestrant Parte II, é necessária progressão prévia da doença com fulvestrant. Além disso, a positividade de ER e/ou PR pelo padrão institucional é exigida na patologia da amostra de tumor mais recente, a menos que a fonte de tecido (por exemplo, derrame pleural ou ascite ou biópsia óssea) possa produzir resultado falso negativo de ER e/ou PR, em caso em que a patologia pode ser usada em um ponto de tempo anterior e uma discussão com o coordenador do estudo é necessária.

Critérios de inclusão para registro (para pacientes com mutação HER2 identificados em um local externo certificado pela CLIA):

• Câncer de mama HER2-negativo confirmado histologicamente ou citologicamente (0 ou 1+ por IHC ou não amplificado por FISH) que está no estágio IV.
• Tecido tumoral ou DNA tumoral circulante testado positivo para mutação HER2. Mutações fora da lista serão avaliadas caso a caso pela equipe de estudo para determinar a elegibilidade.
• A presença de doença mensurável ou não mensurável pelo RECIST 1.1 é aceitável, exceto para ser elegível para a coorte Parte II ER+ virgem de fulvestranto, pelo menos uma doença mensurável pelo RECIST 1.1 é necessária.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG < 2 (consulte o Apêndice A).

• Função adequada do órgão, conforme definido abaixo, dentro de 2 semanas após o registro:

  • Contagem absoluta de neutrófilos: ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Contagem de plaquetas: ≥100 × 109/L (100.000/mm3)
  • Creatinina sérica: ≤1,5 ​​x LSN
  • Child-Pugh classe A se com doença hepática
• O paciente deve ter concluído a radioterapia e ter pelo menos 1 semana desde a última administração da terapia sistêmica, com recuperação adequada da medula óssea e das funções dos órgãos, antes de iniciar neratinibe.
• Presença de progressão da doença na avaliação mais recente da doença.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas conhecidas são elegíveis, mas devem ter recebido radiação e estar sem esteróides e estáveis ​​(sem evidência de progressão da doença por imagem ou exame) por 3 meses.
• Intervalo QTc ≤ 450 ms para homens ou ≤ 470 ms para mulheres dentro de 2 semanas após o registro.
• FEVE > LIN institucional dentro de 4 semanas após o registro.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens devem concordar e se comprometer a usar um método anticoncepcional de barreira durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do produto experimental
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.
• Não há limitação no número de linhas anteriores de terapia sistêmica.
• Para ser elegível para a coorte Parte II ER+ virgem de fulvestrant, o tratamento anterior com fulvestrant não é permitido. Além disso, a positividade de ER e/ou PR de acordo com o padrão institucional é necessária na patologia do espécime de tumor mais recente se a biópsia foi feita, a menos que a fonte de tecido (por exemplo, derrame pleural ou ascite ou biópsia óssea) possa produzir ER e/ou osso falso negativo Resultado PR, caso em que a patologia de um ponto de tempo anterior pode ser usada e uma discussão com o coordenador do estudo é necessária.
• Para ser elegível para a coorte ER+ tratada com fulvestrant Parte II, é necessária progressão prévia da doença com fulvestrant. Além disso, a positividade de ER e/ou PR pelo padrão institucional é exigida na patologia da amostra de tumor mais recente, a menos que a fonte de tecido (por exemplo, derrame pleural ou ascite ou biópsia óssea) possa produzir resultado falso negativo de ER e/ou PR, em caso em que a patologia de um ponto de tempo anterior pode ser usada e uma discussão com o presidente do estudo é necessária.

Critérios de exclusão para registro:

• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou terapia de câncer sistêmico.
• Atualmente tomando medicamentos e suplementos fitoterápicos ou dietéticos que são fortes indutores ou inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4. O período de washout deve ter sido concluído antes do início do neratinibe se o paciente estiver tomando algum desses agentes. Se inevitável, os pacientes que tomam inibidores do CYP3A4 devem ser monitorados de perto.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Doença hepática ou biliar aguda ou atualmente ativa/requerendo terapia antiviral (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador).
• Grávida e/ou lactante.
• História de doença cardíaca significativa, fatores de risco cardíaco ou arritmias não controladas.
• Doença pulmonar intrínseca sintomática ou envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispneia em repouso.
• Apresentando diarreia de grau 2 ou superior.
• Tratamento prévio com neratinibe
• Disfunção hepática Child-Pugh classe B ou C