Nératinib +/- Fulvestrant dans le cancer du sein métastatique HER2 non amplifié mais mutant HER2

Critères d'inclusion pour le pré-enregistrement (pour les patients dont le statut de mutation HER2 est inconnu pour un dépistage centralisé des tissus tumoraux par le laboratoire GPS de l'Université de Washington):

• Cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement HER2 négatif (0 ou 1+ par IHC ou non amplifié par FISH) de stade IV.
• Accepter de fournir du matériel tumoral d'archives pour la recherche
• Il n'y a pas de limite au nombre de lignes antérieures de thérapie systémique.
• La présence d'une maladie mesurable ou non mesurable par RECIST 1.1 est acceptable, sauf pour être éligible à la cohorte ER + naïf de fulvestrant de la partie II, au moins une maladie mesurable par RECIST 1.1 est requise.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 2

• Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous dans les 8 semaines suivant le pré-enregistrement :

  • Créatinine sérique ≤1,5 ​​x LSN
  • Classe Chil-Pugh A si avec une maladie du foie
• Capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.

Remarque : le test de mutation HER2 peut être effectué pendant que la patiente reçoit un traitement systémique actif pour un cancer du sein métastatique afin que le résultat puisse être utilisé pour déterminer l'éligibilité à un traitement médicamenteux à l'étude à l'avenir.

Critères d'exclusion pour la pré-inscription :

• Le test de la FEVG n'est pas requis pour le pré-enregistrement, mais le patient ne doit pas avoir une FEVG récente < LLN ou présenter des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Maladie hépatique ou biliaire aiguë ou actuellement active nécessitant un traitement antiviral (à l'exception du syndrome de Gilbert, des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
• Antécédents de maladie cardiaque importante, de facteurs de risque cardiaque ou d'arythmies non contrôlées.
• Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou atteinte tumorale étendue des poumons entraînant une dyspnée au repos.

Critères d'inclusion pour l'enregistrement (pour les patients initialement pré-enregistrés et avec une mutation HER2 identifiée par le laboratoire GPS de l'Université de Washington)

• Le tissu tumoral a été testé positif pour la mutation HER2. Les mutations HER2 détectées par Guardant360 sont également éligibles.
• Accepter de fournir du matériel tumoral d'archives pour la recherche
• Statut de performance ECOG ≤2

• Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous dans les 2 semaines suivant l'enregistrement :

  • NAN ≥1,5 x 10^9/L
  • Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L
  • Créatinine sérique ≤1,5 ​​x LSN
  • Child-Pugh classe A si avec une maladie du foie
• Le patient doit avoir terminé la radiothérapie et être au moins 1 semaine après la dernière administration de chimiothérapie systémique, avec une récupération adéquate des fonctions de la moelle osseuse et des organes, avant de commencer le nératinib.
• Présence d'une progression de la maladie lors de l'évaluation la plus récente de la maladie.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues sont éligibles, mais doivent avoir reçu une radiothérapie et être sans stéroïdes et stables (sans preuve de progression de la maladie par imagerie ou examen) pendant 3 mois.
• Intervalle QTc ≤ 450 msec pour les hommes ou < ou ≤ 470 msec pour les femmes dans les 2 semaines suivant l'inscription.
• LVEF > ou = ILLN institutionnel dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes doivent accepter et s'engager à utiliser une méthode contraceptive de barrière pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du produit expérimental.
• Capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.
• Il n'y a pas de limite au nombre de lignes antérieures de thérapie systémique.
• Pour être éligible à la cohorte ER+ naïve de fulvestrant Partie II, un traitement antérieur avec du fulvestrant n'est pas autorisé. De plus, la positivité ER et / ou PR selon la norme institutionnelle est requise sur la pathologie du spécimen de tumeur le plus récent si une biopsie a été effectuée, à moins que la source tissulaire (par exemple, épanchement pleural ou ascite ou biopsie osseuse) puisse donner un faux négatif ER et / ou Résultat PR, auquel cas la pathologie d'un point antérieur peut être utilisée et une discussion avec le responsable de l'étude est nécessaire.
• Pour être éligible à la cohorte ER+ traitée par le fulvestrant Partie II, une progression préalable de la maladie sous fulvestrant est requise. De plus, la positivité ER et/ou PR selon la norme institutionnelle est requise sur la pathologie de l'échantillon de tumeur le plus récent, à moins que la source tissulaire (par exemple, épanchement pleural ou ascite ou biopsie osseuse) puisse donner un résultat faux négatif ER et/ou PR, dans auquel cas la forme de pathologie antérieure pourrait être utilisée et une discussion avec le directeur de l'étude est nécessaire.

Critères d'inclusion pour l'enregistrement (pour les patients porteurs d'une mutation HER2 identifiée dans un site extérieur certifié CLIA) :

• Cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement HER2 négatif (0 ou 1+ par IHC ou non amplifié par FISH) de stade IV.
• Le tissu tumoral ou l'ADN tumoral circulant ont été testés positifs pour la mutation HER2. Les mutations en dehors de la liste seront évaluées au cas par cas par l'équipe de l'étude pour déterminer l'éligibilité.
• La présence d'une maladie mesurable ou non mesurable par RECIST 1.1 est acceptable, sauf pour être éligible à la cohorte ER + naïf de fulvestrant de la partie II, au moins une maladie mesurable par RECIST 1.1 est requise.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG < 2 (voir Annexe A).

• Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous dans les 2 semaines suivant l'enregistrement :

  • Nombre absolu de neutrophiles : ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Numération plaquettaire : ≥100 × 109/L (100 000/mm3)
  • Créatinine sérique : ≤1,5 ​​x LSN
  • Child-Pugh classe A si avec une maladie du foie
• Le patient doit avoir terminé la radiothérapie et être au moins 1 semaine après la dernière administration de thérapie systémique, avec une récupération adéquate des fonctions de la moelle osseuse et des organes, avant de commencer le nératinib.
• Présence d'une progression de la maladie lors de l'évaluation la plus récente de la maladie.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées connues sont éligibles, mais doivent avoir reçu une radiothérapie et être sans stéroïdes et stables (sans signe de progression de la maladie par imagerie ou examen) pendant 3 mois.
• Intervalle QTc ≤ 450 msec pour les hommes ou ≤ 470 msec pour les femmes dans les 2 semaines suivant l'inscription.
• LVEF > LLN institutionnel dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes doivent accepter et s'engager à utiliser une méthode contraceptive de barrière pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du produit expérimental
• Capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.
• Il n'y a pas de limite au nombre de lignes antérieures de thérapie systémique.
• Pour être éligible à la cohorte ER+ naïfs de fulvestrant de la partie II, un traitement antérieur par le fulvestrant n'est pas autorisé. De plus, la positivité ER et / ou PR selon la norme institutionnelle est requise sur la pathologie du spécimen de tumeur le plus récent si une biopsie a été effectuée, à moins que la source tissulaire (par exemple, épanchement pleural ou ascite ou biopsie osseuse) puisse donner un faux négatif ER et / ou Résultat PR, auquel cas la pathologie d'un point antérieur peut être utilisée et une discussion avec le responsable de l'étude est nécessaire.
• Pour être éligible à la cohorte ER+ traitée par le fulvestrant Partie II, une progression préalable de la maladie sous fulvestrant est requise. De plus, la positivité ER et/ou PR selon la norme institutionnelle est requise sur la pathologie de l'échantillon de tumeur le plus récent, à moins que la source tissulaire (par exemple, épanchement pleural ou ascite ou biopsie osseuse) puisse donner un résultat faux négatif ER et/ou PR, dans auquel cas la pathologie d'un point antérieur pourrait être utilisée et une discussion avec le directeur de l'étude est nécessaire.

Critères d'exclusion pour l'inscription :

• Recevant actuellement d'autres agents expérimentaux ou un traitement systémique contre le cancer.
• Vous prenez actuellement des médicaments et des suppléments à base de plantes ou diététiques qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4. La période de sevrage doit avoir été terminée avant le début du nératinib si le patient prenait l'un de ces agents. Si cela est inévitable, les patients prenant des inhibiteurs du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Maladie hépatique ou biliaire aiguë ou actuellement active / nécessitant un traitement antiviral (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
• Enceinte et/ou allaitante.
• Antécédents de maladie cardiaque importante, de facteurs de risque cardiaque ou d'arythmies non contrôlées.
• Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou atteinte tumorale étendue des poumons entraînant une dyspnée au repos.
• Avoir une diarrhée de grade 2 ou plus.
• Traitement antérieur par le nératinib
• Dysfonctionnement hépatique de classe Child-Pugh B ou C