Neratinib +/- Fulvestrant nel carcinoma mammario metastatico HER2 non amplificato ma mutante HER2

Criteri di inclusione per la pre-registrazione (per i pazienti con stato di mutazione HER2 sconosciuto per lo screening del tessuto tumorale a livello centrale da parte del laboratorio GPS della Washington University):

• Carcinoma mammario HER2 negativo confermato istologicamente o citologicamente (0 o 1+ da IHC o non amplificato da FISH) che è in stadio IV.
• Accetta di fornire materiale d'archivio sui tumori per la ricerca
• Non ci sono limiti al numero di precedenti linee di terapia sistemica.
• La presenza di malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1 è accettabile, tranne per essere ammissibili per la coorte ER+ naive a fulvestrant della Parte II, è richiesta almeno una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 2

• Adeguata funzionalità dell'organo come definito di seguito entro 8 settimane dalla pre-registrazione:

  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN
  • Chil-Pugh classe A se con malattia epatica
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Nota: il test per la mutazione HER2 può essere eseguito mentre la paziente sta ricevendo una terapia sistemica attiva per il carcinoma mammario metastatico in modo che il risultato possa essere utilizzato per determinare l'idoneità alla terapia farmacologica in studio in futuro.

Criteri di esclusione per la pre-registrazione:

• Il test per la LVEF non è richiesto per la pre-registrazione, ma il paziente non deve avere una LVEF recente < LLN o avere sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Malattia epatica o biliare acuta o attualmente attiva che richiede una terapia antivirale (ad eccezione della sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Storia di malattia cardiaca significativa, fattori di rischio cardiaco o aritmie incontrollate.
• Malattia polmonare intrinseca sintomatica o esteso coinvolgimento tumorale dei polmoni con conseguente dispnea a riposo.

Criteri di inclusione per la registrazione (per i pazienti inizialmente pre-registrati e con mutazione HER2 identificata dal laboratorio GPS della Washington University)

• Il tessuto tumorale è risultato positivo alla mutazione HER2. Sono ammissibili anche le mutazioni HER2 rilevate da Guardant360.
• Accetta di fornire materiale d'archivio sui tumori per la ricerca
• Performance status ECOG ≤2

• Adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito entro 2 settimane dalla registrazione:

  • ANC ≥1,5 x 10^9/L
  • Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN
  • Classe Child-Pugh A se con malattia epatica
• Il paziente deve aver completato la radioterapia ed essere trascorsa almeno 1 settimana dall'ultima somministrazione di chemioterapia sistemica, con un adeguato recupero delle funzioni del midollo osseo e degli organi, prima di iniziare neratinib.
• Presenza di progressione della malattia sulla più recente valutazione della malattia.
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono idonei, ma devono aver ricevuto radiazioni ed essere senza steroidi e stabili (senza evidenza di progressione della malattia mediante imaging o esame) per 3 mesi.
• Intervallo QTc ≤450 msec per gli uomini o < o ≤ 470 msec per le donne entro 2 settimane dalla registrazione.
• LVEF > o = ILLN istituzionale entro 4 settimane dalla registrazione.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Gli uomini devono accettare e impegnarsi a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.
• Non ci sono limiti al numero di precedenti linee di terapia sistemica.
• Per essere eleggibili per la coorte ER+ naive a fulvestrant della Parte II, non è consentito il trattamento precedente con fulvestrant. Inoltre, la positività ER e/o PR secondo gli standard istituzionali è richiesta sulla patologia dal campione tumorale più recente se è stata eseguita la biopsia, a meno che la fonte tissutale (ad esempio, versamento pleurico o ascite o biopsia ossea) possa produrre ER falso negativo e/o Risultato PR, nel qual caso potrebbe essere utilizzata la patologia di un momento precedente ed è necessaria una discussione con la cattedra di studio.
• Per essere eleggibili per la coorte ER+ trattata con fulvestrant della Parte II, è richiesta una precedente progressione della malattia con fulvestrant. Inoltre, la positività ER e/o PR secondo gli standard istituzionali è richiesta sulla patologia dal campione tumorale più recente a meno che la fonte tissutale (ad esempio, versamento pleurico o ascite o biopsia ossea) possa produrre risultati ER e/o PR falsi negativi, in in tal caso potrebbe essere utilizzata la patologia da un punto temporale precedente ed è necessaria una discussione con la cattedra di studio.

Criteri di inclusione per la registrazione (per pazienti con mutazione HER2 identificata in una sede esterna certificata CLIA):

• Carcinoma mammario HER2 negativo confermato istologicamente o citologicamente (0 o 1+ da IHC o non amplificato da FISH) che è in stadio IV.
• Il tessuto tumorale o il DNA tumorale circolante sono risultati positivi per la mutazione HER2. Le mutazioni al di fuori dell'elenco saranno valutate caso per caso dal gruppo di studio per determinare l'ammissibilità.
• La presenza di malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1 è accettabile, tranne per essere ammissibili per la coorte ER+ naïve a fulvestrant della Parte II, è richiesta almeno una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG < 2 (vedi Appendice A).

• Adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito entro 2 settimane dalla registrazione:

  • Conta assoluta dei neutrofili: ≥1,5 × 109/L (1500/mm3)
  • Conta piastrinica: ≥100 × 109/L (100.000/mm3)
  • Creatinina sierica: ≤1,5 ​​x ULN
  • Classe Child-Pugh A se con malattia epatica
• Il paziente deve aver completato la radioterapia ed essere trascorsa almeno 1 settimana dall'ultima somministrazione di terapia sistemica, con un adeguato recupero delle funzioni del midollo osseo e degli organi, prima di iniziare neratinib.
• Presenza di progressione della malattia sulla più recente valutazione della malattia.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate note sono idonei, ma devono aver ricevuto radiazioni ed essere senza steroidi e stabili (senza evidenza di progressione della malattia mediante imaging o esame) per 3 mesi.
• Intervallo QTc ≤ 450 msec per gli uomini o ≤ 470 msec per le donne entro 2 settimane dalla registrazione.
• LVEF > LLN istituzionale entro 4 settimane dalla registrazione.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Gli uomini devono accettare e impegnarsi a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.
• Non ci sono limiti al numero di precedenti linee di terapia sistemica.
• Per essere idonei per la coorte ER+ naïve a fulvestrant della Parte II, non è consentito il trattamento precedente con fulvestrant. Inoltre, la positività ER e/o PR secondo gli standard istituzionali è richiesta sulla patologia dal campione tumorale più recente se è stata eseguita la biopsia, a meno che la fonte tissutale (ad esempio, versamento pleurico o ascite o biopsia ossea) possa produrre ER falso negativo e/o Risultato PR, nel qual caso potrebbe essere utilizzata la patologia di un momento precedente ed è necessaria una discussione con la cattedra di studio.
• Per essere eleggibili per la coorte ER+ trattata con fulvestrant della Parte II, è richiesta una precedente progressione della malattia con fulvestrant. Inoltre, la positività ER e/o PR secondo gli standard istituzionali è richiesta sulla patologia dal campione tumorale più recente a meno che la fonte tissutale (ad esempio, versamento pleurico o ascite o biopsia ossea) possa produrre risultati ER e/o PR falsi negativi, in in tal caso potrebbe essere utilizzata la patologia di un momento precedente ed è necessaria una discussione con la cattedra di studio.

Criteri di esclusione per la registrazione:

• Attualmente in trattamento con altri agenti sperimentali o terapia antitumorale sistemica.
• Attualmente sta assumendo farmaci e integratori a base di erbe o dietetici che sono forti induttori o inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4. Il periodo di washout deve essere stato completato prima dell'inizio di neratinib se il paziente stava assumendo uno di questi agenti. Se inevitabile, i pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Malattia epatica o biliare acuta o attualmente attiva / che richiede terapia antivirale (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Gravidanza e/o allattamento.
• Storia di malattia cardiaca significativa, fattori di rischio cardiaco o aritmie incontrollate.
• Malattia polmonare intrinseca sintomatica o esteso coinvolgimento tumorale dei polmoni con conseguente dispnea a riposo.
• Diarrea di grado 2 o superiore.
• Precedente trattamento con neratinib
• Disfunzione epatica di classe Child-Pugh B o C