Нератиниб +/- фулвестрант при метастатическом раке молочной железы без амплификации HER2, но с мутацией HER2

Критерии включения для предварительной регистрации (для пациентов с неизвестным статусом мутации HER2 для централизованного скрининга опухолевой ткани в лаборатории GPS Вашингтонского университета):

• Гистологически или цитологически подтвержденный HER2-отрицательный (0 или 1+ по IHC или неамплифицированный по FISH) рак молочной железы IV стадии.
• Согласен предоставить архивный опухолевой материал для исследования
• Количество предшествующих линий системной терапии не ограничено.
• Наличие измеримого или неизмеримого заболевания по RECIST 1.1 является приемлемым, за исключением того, что для участия в когорте ER+, ранее не применявшей фулвестрант, часть II, требуется по крайней мере одно измеримое заболевание по RECIST 1.1.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Адекватная функция органов, как определено ниже, в течение 8 недель после предварительной регистрации:

  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН
  • Класс А по шкале Chil-Pugh при заболеваниях печени
• Способен понимать и готов подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Примечание. Тестирование на мутацию HER2 можно проводить, пока пациентка получает активную системную терапию метастатического рака молочной железы, чтобы результат можно было использовать для определения права на получение исследуемой лекарственной терапии в будущем.

Критерии исключения для предварительной регистрации:

• Тестирование ФВ ЛЖ не требуется для предварительной регистрации, но у пациента не должно быть недавней ФВ ЛЖ < НГН или симптомов застойной сердечной недостаточности.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Острое или активное в настоящее время заболевание печени или желчевыводящих путей, требующее противовирусной терапии (за исключением синдрома Жильбера, бессимптомных камней в желчном пузыре, метастазов в печень или стабильного хронического заболевания печени по оценке исследователя).
• Наличие в анамнезе серьезных сердечных заболеваний, сердечных факторов риска или неконтролируемых аритмий.
• Симптоматическое внутреннее заболевание легких или обширное опухолевое поражение легких, приводящее к одышке в покое.

Критерии включения для регистрации (для пациентов, изначально предварительно зарегистрированных и имеющих мутацию HER2, идентифицированную лабораторией GPS Вашингтонского университета)

• Опухолевая ткань дала положительный результат на мутацию HER2. Мутации HER2, обнаруженные Guardant360, также имеют право на участие.
• Согласен предоставить архивный опухолевой материал для исследования
• Статус производительности ECOG ≤2

• Адекватная функция органа, как определено ниже, в течение 2 недель после регистрации:

  • АЧН ≥1,5 х 10^9/л
  • Количество тромбоцитов ≥100 x 10^9/л
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН
  • класс А по Чайлд-Пью при заболеваниях печени
• Пациент должен пройти лучевую терапию и пройти не менее 1 недели после последнего введения системной химиотерапии с адекватным восстановлением функций костного мозга и органов до начала приема нератиниба.
• Наличие прогрессирования заболевания при самой последней оценке заболевания.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг имеют право на участие, но должны пройти лучевую терапию, не принимать стероиды и быть стабильными (без признаков прогрессирования заболевания по результатам визуализации или обследования) в течение 3 месяцев.
• Интервал QTc ≤450 мсек для мужчин или < или ≤ 470 мсек для женщин в течение 2 недель после регистрации.
• ФВ ЛЖ > или = ЗЛН в учреждении в течение 4 недель после регистрации.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины должны согласиться и взять на себя обязательство использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
• Способен понимать и готов подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.
• Количество предшествующих линий системной терапии не ограничено.
• Для участия в когорте ER+, ранее не получавшей фулвестрант, Часть II, предварительное лечение фулвестрантом не допускается. Кроме того, положительная реакция на ER и/или PR согласно институциональному стандарту требуется при патологии из самого последнего образца опухоли, если была проведена биопсия, за исключением случаев, когда источник ткани (например, плевральный выпот, асцит или биопсия кости) может давать ложноотрицательные результаты ER и/или Результат PR, и в этом случае можно использовать патологию из более раннего момента времени, и требуется обсуждение с председателем исследования.
• Чтобы иметь право на участие в когорте ER+, получавшей лечение фулвестрантом, часть II, требуется предварительное прогрессирование заболевания на фулвестранте. Кроме того, положительный результат ER и/или PR в соответствии с институциональным стандартом требуется при патологии из самого последнего образца опухоли, за исключением случаев, когда источник ткани (например, плевральный выпот, асцит или биопсия кости) может давать ложноотрицательный результат ER и/или PR в В этом случае можно использовать патологию из более раннего периода времени, и требуется обсуждение с научным руководителем.

Критерии включения для регистрации (для пациентов с мутацией HER2, выявленной в месте, не сертифицированном CLIA):

• Гистологически или цитологически подтвержденный HER2-отрицательный (0 или 1+ по IHC или неамплифицированный по FISH) рак молочной железы IV стадии.
• Опухолевая ткань или циркулирующая опухолевая ДНК дали положительный результат на мутацию HER2. Мутации за пределами списка будут оцениваться исследовательской группой в каждом конкретном случае для определения приемлемости.
• Наличие измеримого или неизмеримого заболевания по RECIST 1.1 является приемлемым, за исключением того, что для участия в когорте ER+ части II, ранее не получавшей фулвестрант, требуется по крайней мере одно измеримое заболевание по RECIST 1.1.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG < 2 (см. Приложение A).

• Адекватная функция органа, как определено ниже, в течение 2 недель после регистрации:

  • Абсолютное количество нейтрофилов: ≥1,5 × 109/л (1500/мм3)
  • Количество тромбоцитов: ≥100 × 109/л (100 000/мм3)
  • Креатинин сыворотки: ≤1,5 ​​х ВГН
  • класс А по Чайлд-Пью при заболеваниях печени
• Пациент должен пройти лучевую терапию и пройти не менее 1 недели после последнего введения системной терапии с адекватным восстановлением функций костного мозга и органов до начала приема нератиниба.
• Наличие прогрессирования заболевания при самой последней оценке заболевания.
• Пациенты с известным метастазами в головной мозг, пролеченные, имеют право на участие, но должны пройти лучевую терапию, не принимать стероиды и быть стабильными (без признаков прогрессирования заболевания по данным визуализации или обследования) в течение 3 месяцев.
• Интервал QTc ≤ 450 мс у мужчин или ≤ 470 мс у женщин в течение 2 недель после регистрации.
• LVEF> институциональная LLN в течение 4 недель после регистрации.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины должны согласиться и взять на себя обязательство использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
• Способен понимать и готов подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.
• Количество предшествующих линий системной терапии не ограничено.
• Чтобы иметь право на участие в когорте ER+, ранее не получавшей фулвестрант, часть II, предварительное лечение фулвестрантом не допускается. Кроме того, положительная реакция на ER и/или PR согласно институциональному стандарту требуется при патологии из самого последнего образца опухоли, если была проведена биопсия, за исключением случаев, когда источник ткани (например, плевральный выпот, асцит или биопсия кости) может давать ложноотрицательные результаты ER и/или Результат PR, и в этом случае можно использовать патологию из более раннего момента времени, и требуется обсуждение с председателем исследования.
• Чтобы иметь право на участие в когорте ER+, получавшей лечение фулвестрантом, часть II, требуется предварительное прогрессирование заболевания на фулвестранте. Кроме того, положительный результат ER и/или PR в соответствии с институциональным стандартом требуется при патологии из самого последнего образца опухоли, за исключением случаев, когда источник ткани (например, плевральный выпот, асцит или биопсия кости) может давать ложноотрицательный результат ER и/или PR в В этом случае можно использовать патологию из более раннего периода времени, и требуется обсуждение с научным руководителем.

Критерии исключения для регистрации:

• В настоящее время получает любые другие исследуемые агенты или системную противораковую терапию.
• В настоящее время принимает лекарства и травяные или пищевые добавки, которые являются сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4. Период вымывания должен быть завершен до начала приема нератиниба, если пациент принимал какой-либо из этих препаратов. Если это неизбежно, пациенты, принимающие ингибиторы CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию с симптомами застойной сердечной недостаточности, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Острое или активное/требующее противовирусной терапии заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя).
• Беременные и/или кормящие грудью.
• Наличие в анамнезе серьезных сердечных заболеваний, сердечных факторов риска или неконтролируемых аритмий.
• Симптоматическое внутреннее заболевание легких или обширное опухолевое поражение легких, приводящее к одышке в покое.
• Диарея степени 2 или выше.
• Предшествующее лечение нератинибом
• Дисфункция печени класса B или C по Чайлд-Пью